ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Клинические рекомендации Диагностика и лечение

Кордарон и тиреоидная патология. Мифы и реальность.

Кордарон и тиреоидная патология
Мифы и реальность

Т.В АДАШЕВА, д.м.н., профессор кафедры терапии и семейной медицины МГМСУ им. А.И.Евдокимова,
О.Ю.ДЕМИЧЕВА, эндокринолог городской клинической больницы №11 ДЗ Москвы, врач высшей категории, член
EASD.

«Нам часто приходится вести корабль нашей терапии
между мелями трусости и скалами безрассудства…
Но мы не выполним полностью своей обязанности перед больным,
если исполним одну часть заповеди Гиппократа «не вреди»
и забудем о второй — «помогай». (Б. Е. Вотчал, 1965).

К сожалению, очень часто в практической медицине формируются неправильные, некорректные представления об использовании тех или иных методов лечения, диагностики, побочных эффектах применяемых вмешательств. Зачастую мы сами — практические врачи, исследователи, эксперты способствуем формированию таких «мифов». В этой статье мы попытаемся развеять прочно укоренившиеся в клинической практике мифы о рисках использования Кордарона.

УКОРЕНИВШИЕСЯ МИФЫ

  1. 1.Нарушение функции щитовидной железы на фоне приема Кордарона развиваются чрезвычайно часто.

«Средством выбора у больных с умеренно выраженной ХСН (I-II ФК) и желудочковыми аритмиями является амиодарон, хотя следует помнить, что не менее чем у 40% больных он вызывает опасные побочные эффекты (чаще всего, особенно в России, нарушение функции щитовидной железы)» — Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН, 2009.

  1. 2.Любая патология щитовидной железы является противопоказанием к назначению препарата

«Противопоказания к применению Кордарона – дисфункция ЩЖ (гипотиреоз, гипертиреоз)» — аннотация к препарату vidal.ru

  1. 3.Развитие любой патологии щитовидной железы на фоне приемы Кордарона требует немедленной отмены препарата

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Амиодарон (Кордарон) — йодированное жирорастворимое производное бензофурана. По химической структуре он схож с тироксином, но не имеет его свойств.

В состав Кордарона входит 37,5% йода, то есть в одной таблетке (200мг) содержится 75 мг йода. Суточная потребность организма в йоде составляет 150-200 мкг. Таким образом, в одной таблетке препарата содержится 500 суточных доз йода. Однако только 10% молекул ежедневно подвергаются дейодированию. В результате, из одной таблетки Кордарона высвобождается около 7,5 мг в сутки неорганического йода (50 суточных доз). Если пациент принимает высокую насыщающую дозу Кордарона (1200 мг в сутки), то за один приема он получает практически годовую норму йода (300 суточных доз). Именно высокое содержание йода в препарате и способность к кумуляции в органах и тканях предопределяет развитие большинства побочных эффектов.

Амиодарон имеет большой объем распределения в тканях (60 л/кг) и обладает уникальными липофильными свойствами. Благодаря этому, он в больших количествах накапливается в печени, легких, коже, жировой ткани, щитовидной железе и других органах. Концентрация амиодарона в миокарде в 10-50 раз выше, чем в плазме крови.

Основной путь элиминации амиодарона — печеночный, препарат практически не выводится почками, поэтому не требуется коррекция дозы при почечной недостаточности.

Характерной особенностью препарата и его метаболитов является длительный период полувыведения — от 31 до 160 дней. Для насыщения тканевых депо требуется суммарная доза от 10 до 15 грамм препарата и поэтому оценка антиаритмической эффективности может производиться только по достижению минимальной насыщающей дозы (10 граммов). Высоким депонированием в тканях объясняется сверхдлительное антиаритмическое действие Кордарона, позволяющее принимать препарат один раз в сутки, и сохранение антиаритмического эффекта в течение 10-150 дней после отмены.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ МНОГОГРАННОСТЬ

Фармакологическая уникальность Кордарона, который, как известно, относится к ААП III класса, состоит в том, что на самом деле он обладает электрофизиологическими свойствами препаратов всех четырех основных классов антиаритмиков:

  • Инактивация калиевых каналов в мембране кардиомиоцитов – электрофизиологические свойства ААП III класса (d–соталол, дофетилид и ибутилид);
  • Инактивация быстрых натриевых каналов в мембранах кардиомиоцитов — электрофизиологические свойства ААП I (хинидин, пропафенон и т.д.);
  • Инактивация медленных кальциевых каналов в мембранах кардиомиоцитов — электрофизиологические свойства ААП IV классов (верапамил, дилтиазем):
  • Антиадренергическая активность — ААП II класса (пропранолол, бисопролол и т.д.).

Таким образом, амиодарон (Кордарон), который принято считать ААП III класса, на самом деле обладает электрофизиологическими свойствами препаратов всех четырех основных классов ААП.

Кордарон также обладает целым рядом положительных эффектов, не связанных с его антиаритмическими свойствами (Рис. 1):

  • Вазодилатация (коронарные и периферические сосуды), способность предупреждать спазм коронарных артерий;
  • Уменьшение потребность миокарда в кислороде и накопление макроэргических фосфатов в кардиомиоцитах;
  • Увеличение высвобождения оксида азота из эндотелиальных клеток;
  • Безопасность при назначении больным с ХСН, так как обладает незначительным отрицательным инотропным действием.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

При длительной терапии Кордароном могут наблюдаться различные нежелательные эффекты. При использовании низких доз Кордарона (не более 200 мг/сут) для профилактики пароксизмов фибрилляции и трепетания предсердий общая частота побочных эффектов колеблется в широких пределах — от 17 до 52%. Аритмогенные эффекты, в частности желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de point), наблюдаются крайне редко (0,3%), причем значительно реже, чем при использовании ААП I группы.

Так по данным L. Harris, который обобщил результаты 88 клинических исследований эффективности и безопасности Кордарона у 7834 больных — наиболее частыми побочными эффектами при лечении были поражения кожи (6,8%), желудочно-кишечные расстройства (5,2%), брадикардия (1,1%), гипотиреоз (1,0%), легочные инфильтраты (0,9%) и гипертиреоз (0,7%). По данным P.Piccini тиреоидная токсичность встречалась в 3,9% случаев применения Кордарона. Результаты других исследований указывают на развитие патологии щитовидной железы до 18% случаев назначения Кордарона. Такой разброс статистических данных, вероятнее всего, объясняется использованием различных алгоритмов диагностики и мониторирования функции щитовидной железы и различными популяциями обследуемых пациентов.

КАК РАБОТАЕТ ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА?

Для понимания механизмов воздействия Кордарона на щитовидную железу, следует изначально вспомнить некоторые общие положения, касающиеся функции щитовидной железы. В щитовидной железе из неорганического йода и аминокислоты тирозина синтезируются тиреоидные гормоны: тетрайодтиронин (Т4) и трийодтиронин (Т3). В циркулирующую кровь выделяется преимущественно Т4 (98,5%) и небольшое количество Т3 (1,5%). Бóльшая часть гормонов связана с транспортными белками. Обратная связь с гипоталамусом и гипофизом зависит от свободных фракций тиреоидных гормонов (Т4 своб. и Т3 своб.).

Стимуляция щитовидной железы осуществляется тиреотропным гормоном гипофиза (ТТГ или TSH), по принципу эндокринологической обратной связи.

ВОЗМОЖНЫЕ РИСКИ ДЛЯ ТИРЕОИДНОЙ ФУНКЦИИ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С КОРДАРОНОМ

У большинства пациентов, получающих Кордарон, сохраняется эутиреоз, но в 15-20 % случаев развивается Кордарон-ассоциированная дисфункция щитовидной железы (тиреотоксикоз или гипотиреоз). Кордарон-индуцированный тиреотоксикоз чаще встречается в зонах йододефицита (до 10 %). Кордарон-индуцированный гипотиреоз чаще встречается в йод-обеспеченных районах (до 13 %). (Amiodarone and the thyroid: 2012 update. Bogazzi F, Tomisti L, Bartalena L, Aghini-Lombardi F, Martino E.J Endocrinol Invest. 2012 Mar 19).
Воздействие Кордарона на щитовидную железу обусловлено, с одной стороны, непосредственными эффектами препарата, с другой стороны – действием высоких концентраций йода (йод-индуцированные эффекты).

Йод-индуцированные эффекты
— могут наблюдаться при приёме йода внутрь (пища, полоскания); введении йодконтрастных диагностических препаратов; лечении йодсодержащими препаратами (амиодарон)

Йод-индуцированный гипотиреоз (эффект Вольфа-Чайкова)
Разовые высокие дозы йода вызывают транзиторную блокаду щитовидной железы. Этот эффект кратковременный и обратимый при здоровой щитовидной железе

Йод-индуцированный тиреотоксикоз (Йод-Базедов эффект)
Противоположен эффекту Вольфа-Чайкова: активация функциональной автономии щитовидной железы после приёма йода в высоких дозах.
Наблюдается чаще у лиц с исходным гипертиреозом: болезнь Грейвса; узловой токсический зоб.

НЕПОСРЕДСТВЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ КОРДАРОНА
НА ТИРЕОИДНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ

  • Взаимодействие с рецепторами к тиреоидным гормонам на кардиомиоцитах: конкурентное ингибирование тиреоидных гормонов, приводящее к развитию «местного» гипотиреоза.
  • Ингибирование 5-дейодиназы I и II типа: I тип — нарушение конверсии Т4 в Т3; II тип — повышение ТТГ.
  • Снижение плотности бета-адренорецепторов: симпатолитический эффект.
  • Цитотоксическое действие: лекарственный тиреоидит.

У 1/3 пациентов, получающих Кордарон, вследствие подавления активности 5-дейодиназы I типа, отмечается повышение уровней Т4 и реверсивного (неактивного) Т3, при одновременном снижении активного Т3. Т.е., несмотря на повышение свободного Т4, тиреотоксикоза не наблюдается (Табл.№ 1).

Таблица № 1. Уровни тиреоидных гормонов и ТТГ у эутиреоидных пациентов
в процессе лечения Кордароном
(Basaria S, Cooper DS. Amiodarone and the thyroid. Am J.Med 2005; 118; 706-714)

Показатель Длительность терапии менее 3 мес. Длительность терапии более 3 мес.
Т4 или свТ4 Повышен на 50 % Повышен на 20-40% от исходного
ТЗ или свТЗ Понижен на 15-20% Понижен или нормальный
рТЗ Повышен > 200% Повышен > 150%
ТТГ Повышен на 20-50% Норма

ОБСЛЕДОВАНИЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ДО НАЗНАЧЕНИЯ КОРДАРОНА

  • Анамнез: указания на ранее выявленные заболевания щитовидной железы.
  • Осмотр: исключение очевидных клинических признаков гипертиреоза или гипотиреоза.
  • Пальпация щитовидной железы: оценить, имеется ли зоб, узлы.
  • Лабораторные тесты: кровь на ТТГ (при необходимости экстренного введения Кордарона, взять кровь до начала введения препарата, чтобы впоследствии иметь возможность оценить функцию щитовидной железы до лечения Кордароном).

Алгоритм оценки функции щитовидной железы до назначения Кордарона:
ТТГ (мкМЕ/мл):

  • 0,4 – 4,0 : ЭУТИРЕОЗ — дообследование не требуется
  • > 4,0 : ГИПОТИРЕОЗ — дообследование: Т4 св. + АТ к ТПО
  • структуры щитовидной железы до назначения Кордарона:
    Пальпация:

  • ЗОБА НЕТ, УЗЛЫ НЕ ПАЛЬПИРУЮТСЯ — дообследование не требуется
  • ПАЛЬПИРУЮТСЯ УЗЛЫ / ЗОБ — дообследование: УЗИ; если при УЗИ узлы > 1 см: ТАБ (тонкоигольная аспирационная биопсия)ОБСЛЕДОВАНИЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ НАЗНАЧЕНИЯ КОРДАРОНА
    Алгоритм оценки функции щитовидной железы у лиц с эутиреозом, получающих лечение Кордароном

Каждые 6 месяцев: ТТГ + Т4 своб.

  • При нормальных значениях – следующее обследование через 6 месяцев
  • Повышение ТТГ при нормальном Т4 своб. = субклинический гипотиреоз: наблюдение; следующее обследование через 3 мес.
  • Повышение ТТГ при пониженном Т4 своб. = манифестный гипотиреоз: лечение препаратами левотироксина.
  • Снижение ТТГ при нормальном / повышенном Т4 своб. = гипертиреоз: дообследование — Т3 своб., АТ к рецептору ТТГ или сцинтиграфия щитовидной железы (сцинтиграфия на фоне лечения Кордароном может быть не информативна), УЗИ; лечение.

КОРДАРОН-АССОЦИИРОВАННЫЙ ГИПОТИРЕОЗ

Не приводит к потере антиаритмической активности Кордарона. Чаще развивается у пожилых и у женщин, соотношение полов 1,5:1;

Патогенез:
— прогрессирование АИТ;
— эффект Вольфа-Чайкова (транзиторный гипотиреоз);
— исход деструктивного тиреоидита.

Лечение кордарон-ассоциированного гипотиреоза:
I вариант

Отменить амиодарон. После отмены амиодарона эутиреоз обычно восстанавливается через несколько месяцев (в связи с длительным периодом выведения лекарства).

II вариант

Заместительная терапия тиреоидными гормонами: пациентам назначается левотироксин. Целевой ТТГ – высоконормальный (2,0 – 4,0 мкМЕ/мл). Рекомендуется начинать лечение с минимальных доз: 12,5–25 мкг/сут, с постепенным повышением дозы, под контролем ТТГ с интервалом в 7–8 нед., на фоне стабильной дозы левотироксина.

При субклиническом гипотиреозе вопрос о заместительной терапии решается индивидуально (показания к назначению левотироксина: дислипидемия, депрессия, ТТГ > 10 мкМЕ/мл и другие состояния, требующие достижения эутиреоза).

КОРДАРОН-ИНДУЦИРОВАННЫЙ ТИРЕОТОКСИКОЗ (КИТ)

КИТ чаще выявляется у мужчин (3:1). КИТ приводит к потере антиаритмической активности Кордарона. Частота случаев развития КИТ не зависит от суточной и кумулятивной дозы Кордарона. Между началом приема препарата и развитием тиреотоксикоза может проходить долгое время (до 3 лет). КИТ может развиваться через несколько месяцев после отмены Кордарона. (JClin Endocrinol Metab. 2009 Jan;94(1):109-14).

Клинические особенности КИТ:
— Преимущественно развивается у лиц пожилого возраста.
— Типичные симптомы тиреотоксикоза (зоб, похудание, потливость, тремор) могут быть выражены незначительно или отсутствовать. (J. Thyroid Res. 2012;2012:210529. Epub 2012 Feb 12. Stan MN, Hess EP, Bahn RS, USA.)

Синдром тиреотоксикоза на фоне лечения Кордароном может иметь два различных варианта патогенеза и, соответственно, принципиально разные подходы к тактике ведения больных (Табл. №2)
КИТ I типа – иммуногенный тиреотоксикоз (болезнь Грейвса), развившийся вследствие гиперфункции щитовидной железы; при сцинтиграфии захват изотопа повышен; антитела к рецептору ТТГ выявляются в высоком титре. Требует лечения тиростатиками и, в дальнейшем, возможно, радикального лечения (тиреоидэктомия).
КИТ II типа – «тиреотоксикоз утечки», встречается чаще, чем КИТ I; развивается вследствие цитотоксического действия Кордарона и деструкции фолликулов железы; требует лечения глюкокортикостероидами (преднизолон). Без лечения, как правило, проходит самостоятельно, с исходом в эутиреоз или гипотиреоз.
Редко встречается микс-вариант: КИТ I + КИТ II. Лечение – как при КИТ I с дополнительным назначением преднизолона.

Дифференциальный диагноз при кордарон-индуцированном тиреотоксикозе

Другие формы тиреотоксикоза (E05.8)

Версия: Справочник заболеваний MedElement

Общая информация

Краткое описание

Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз — повышение функции щитовидной железы (ЩЖ) на фоне приема амиодарона.

Амиодарон (кордарон) — жирорастворимый бензофурановый антиаритмический препарат, оказывающий комплексное воздействие на ЩЖ, в том числе и на гормональный обмен. Принимая во внимание довольно высокое содержание йода в препарате (в 200 мг таблетке содержится 75 мкг йода), амиодарон может усугубить дисфункцию ЩЖ на фоне уже имеющейся ее патологии, а также стать причиной развития деструктивного тиреоидита Тиреоидит — воспаление щитовидной железы
у пациентов с нормальной ЩЖ.

— Профессиональные медицинские справочники. Стандарты лечения

— Коммуникация с пациентами: вопросы, отзывы, запись на прием

Скачать приложение для ANDROID / для iOS

— Профессиональные медицинские справочники

— Коммуникация с пациентами: вопросы, отзывы, запись на прием

Скачать приложение для ANDROID / для iOS

Классификация

Этиология и патогенез

Этиология

Амиодарон содержит большое количество йода (39% веса); одна таблетка (200 мг) препарата содержит 74 мг йода, при метаболизме которого высвобождается около 7 мг йода в сутки. При приеме амиодарона в организм ежедневно поступает 7-21 г йода (физиологическая потребность в йоде около 200 мкг).
Амиодарон в больших количествах накапливается в жировой ткани и печени. Период полувыведения препарата составляет в среднем 53 дня и более, в связи с чем амиодарон-индуцированные тиреопатии могут возникать спустя долгое время после отмены препарата.
В качестве средства для лечения жизненно опасных желудочковых аритмий амиодарон был разрешен к применению в 1985 году. Амиодарон также эффективен в лечении пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, фибрилляции и трепетания предсердий. Применение препарата снижает риск кардиоваскулярной смертности и повышает выживаемость больных с сердечной недостаточностью.

Патогенез

Патогенез амиодарон-ассоциированного тиреотоксикоза (ТА) сложен и полностью не изучен. Заболевание встречается у лиц как с исходной патологией щитовидной железы (ЩЖ), так и без таковой.
В исследованиях, проведенных в районах с умеренным дефицитом йода, среди пациентов с ТА диффузный зоб определялся в 29% случаев, узловой зоб в 38%, а в оставшихся 33% ЩЖ была без патологических изменений.
Необходимо отметить, что гуморальный аутоиммунитет играет небольшую роль в развитии ТА.

Считается, что в основе патогенеза тиреотоксикоза на фоне приема амиодарона лежат два основных механизма, согласно которым выделяют два типа амиодарон-ассоциированного тиреотоксикоза:

1. Амиодарон-ассоциированный тиреотоксикоз 1 типа (ТА 1 типа) развивается в основном у лиц с исходной патологией в ЩЖ, включая узловой зоб, автономию или субклинический вариант диффузного токсического зоба.
ТА 1 типа аналогичен феномену йодиндуцированного тиреотоксикоза, который встречается у лиц с эндемическим зобом при длительном приеме йода. Частота встречаемости ТА 1 типа в зонах йодного дефицита значительно выше, чем других форм ТА. Йод, высвобождаемый из препарата, приводит к повышению синтеза тиреоидных гормонов в существующих зонах автономии в железе.

2. Амиодарон-ассоциированный тиреотоксикоз 2 типа (ТА 2 типа) описан у пациентов без предшествующих или сопутствующих заболеваний ЩЖ и связан с развитием деструктивных процессов в железе, причиной которых является действие самого амиодарона, а не только йода (то есть форма лекарственного тиреоидита), и выходом ранее синтезированных гормонов в кровоток.
У пациентов, перенесших деструктивный тиреотоксикоз, позже может развиться гипотиреоз, особенно в ответ на прием фармакологических доз йода.

ТА смешанного типа — форма тиреотоксикоза, сочетающая черты ТА I и ТА 2 типов. Как правило, такой диагноз ставится ретроспективно, в ходе исследования послеоперационного материала ткани ЩЖ или, исходя из клиники заболевания (тяжесть тиреотоксикоза, отсутствие эффекта от приема тиреостатиков).

Эпидемиология

Тиреотоксикоз на фоне приема амиодарона преимущественно развивается у мужчин (соотношение полов составляет 3:1).

На сегодняшний день нет четких критериев, позволяющих предсказать развитие амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза у пациентов. Наличие сопутствующей патологии щитовидной железы (узлового зоба с накоплением радиоактивного препарата в зоне узла) может являться фактором риска развития амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза.

Факторы и группы риска

Факторы риска:
— регионы йододефицита;
— прием амиодарона.

Клиническая картина

Cимптомы, течение

В клинической картине, как правило, доминируют сердечно-сосудистые и психические расстройства.
Больные предъявляют жалобы на учащенное сердцебиение, одышку при физической нагрузке, утомляемость.
При осмотре у больных фиксируется тахикардия Тахикардия — повышенная частота сердечных сокращений (более 100 в 1 мин.)
, увеличение разницы пульсового давления, систолический шум.

Ухудшение течения существующих аритмий у пациентов, принимающих амиодарон, является показанием для обследования функционального состояния щитовидной железы.

Диагностика

Диагностика тиреотоксикоза основывается на данных:

1. Анамнеза:
— наличие заболеваний ЩЖ;
— развитие симптомов амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза (АмИТ) характерно в любое время от начала терапии амиодароном и даже через 18 месяцев после ее отмены;
— появление рефрактерности к антиаритмической терапии может быть ранним признаком манифестации АмИТ.

3. Лабораторных исследований.

4. Инструментального исследования:

4.1 УЗИ ЩЖ с цветным допплеровским картированием:
— при АмИТ 1 типа наблюдают увеличение объема ЩЖ, наличие одного или нескольких образований, нормальную или повышенную скорость кровотока в ЩЖ;
— при АмИТ 2 типа узловые образования не визуализируются, скорость кровотока низкая.

Лабораторная диагностика

Гормональные исследования: определение содержания ТТГ- характрено значительное снижение уровня.
По показаниям: повышение св.Т4 и св.Т3.

Дифференциальный диагноз

Для клинициста важно дифференцировать две формы амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза (АмИТ) для выбора правильной тактики ведения пациентов.

АмИТ I типа
Развивается на фоне существующих или предшествующих заболеваний щитовидной железы. Характеризуется:
— изменением уровня тиреоидных гормонов, ТТГ;
— определением повышенного титра тиреоидных антител (в случаях манифестации диффузного токсического зоба);
— нормальным или повышенным захватом радиоактивного йода;
— при УЗИ с допплерографией выявляются признаки сопутствующей патологии: узлового зоба или диффузного токсического зоба с нормальным или повышенным кровотоком.

АмИТ 2 типа
Развивается на фоне интактной железы. Главная клиническая особенность этой формы — тяжесть тиреотоксикоза, в том числе развитие болевых форм, клинически похожих на подострый тиреоидит.
При исследовании с радиоактивным йодом отмечается снижение накопления препарата в железе.
В биоптате щитовидной железы, полученном при тонкоигольной биопсии или после хирургического вмешательства, выявляется большое количество коллоида, инфильтрация макрофагами, деструкция тиреоцитов.
При УЗИ с доплерографией часто наблюдается отсутствие или снижение кровотока в щитовидной железе.
Уровень антител к ТПО, ТГ, рецептору ТТГ не превышают нормальных значений.

Кроме этих двух форм в практике клинициста могут встречаться смешанные варианты течения этого осложнения с чертами АмИТ 1 и 2 типов.

Особенности амиодарон-ассоциированного тиреотоксикоза 1 и 2 типов

АмИТ 1 типа АмИТ 2 типа
Исходная патология ЩЖ Есть Нет
Пальпация ЩЖ Узловой или диффузный зоб Норма или небольшой зоб, чувствительный при пальпации
Цветовое допплеровское картирование при УЗИ ЩЖ Кровоток выражен умеренно Кровоток отсутствует
Патогенетический механизм Избыточный синтез и секреция тиреоидных гормонов Избыточное высвобождение тиреоидных гормонов
Терапия Тиреостатики ГКС как монотерапия или в комбинации с тиреостатиками
Влияние избытка йода после тиреотоксической фазы Вероятен йодиндуцированный гипотиреоз Вероятен йодиндуцированный гипотиреоз

Осложнения

Лечение

Компенсация тиреотоксикоза, развившегося на фоне приема амиодарона, сопряжена со многими трудностями и требует индивидуального подхода в каждом случае.
Для лечения тиреотоксикоза применяют тионамиды, глюкокортикоиды, плазмаферез , радиойодтерапию, оперативное лечение, за рубежом — блокатор поступления йода в щитовидную железу — перхлорат калия.

Так как интратиреоидное содержание йода у пациентов с амиодарон-индуцированным тиреотоксикозом (АмИТ) высокое, для подавления синтеза тиреоидных гормонов рекомендуется применение больших доз антитиреоидных препаратов:
— тирозол, мерказолил, метизол — 40-80 мг или
— пропицил — 400-800 мг.

Сроки медикаментозной компенсации удлиняются. Эутиреоз, как правило, восстанавливается через 6-12 недель. Доза тиреостатика должна снижаться после лабораторной компенсации тиреотоксикоза (нормализация уровня св. Т4).

Алгоритм лечения амиодарон-ассоциированного тиреотоксикоза

Длительная терапия высокими дозами тионамидов обычно необходима пациентам, которые продолжают получать амиодарон по жизненным показаниям. Ряд авторов предпочитают продолжать терапию поддерживающими дозами тиреостатиков в течение всего периода лечения антиаритмиком (то есть пожизненно) для того, чтобы поддержать полный или частичный блок синтеза тиреоидных гормонов.

Одним из главных фактов патогенеза АмИТ 2 типа, особенно возникшего у лиц без предшествующих изменений щитовидной железы, предполагается развитие деструктивного тиреоидита и выход ранее синтезированных гормонов в кровоток. В такой ситуации предлагается использовать глюкокортикоиды. Преднизолон назначается в дозе 30-40 мг/сутки. Курс лечения может продолжаться до 3 месяцев, так как описаны случаи возобновления симптомов тиреотоксикоза при попытке снизить дозу препарата.

В случае развития гипотиреоза у пациентов, перенесших АмИТ 2 типа, к лечению добавляется L-тироксин.

При тяжелом течении АмИТ (обычно при сочетании 2 форм) используют комбинацию тионамида и глюкокортикоида. У некоторых пациентов комбинированная лекарственная терапия может быть неэффективна, что требует хирургического вмешательства.

Оперативное лечение обычно проводится в случае невозможности достижения компенсации заболевания после длительного (около 6 месяцев) курса медикаментозной терапии или при сочетании АмИТ с узловым зобом.
Несмотря на риск тиреотоксического криза во время анестезии и хирургического вмешательства в мире накоплен опыт лечения таких больных, показавший, что субтотальная резекция щитовидной железы позволяет быстро добиться ремиссии тиреотоксикоза и продолжить антиаритмическую терапию.
При крайне тяжелом состоянии используют плазмаферез .

Лечение радиоактивным йодом показано при отсутствии эффекта от консервативной терапии больным с диффузным или узловым зобом, проживающим в районах с пограничным йодным дефицитом и имеющим нормальное или повышенное поглощение радиоизотопа.

Амиодарон назначается при тяжелых, жизнеугрожающих аритмиях, часто рефрактерных к другой терапии. Отмена препарата в такой ситуации может быть недопустима по жизненным показаниям. Поэтому в лечебной практике в случае невозможности прекращения приема антиаритмика компенсацию тиреотоксикоза проводят на фоне продолжающейся терапии амиодароном.
Более того, поскольку препарат и его метаболит диэтиламиодарон вызывают развитие «местного гипотиреоза», это защищает сердце от действия избытка тиреоидных гормонов, поэтому отмена препарата может усилить токсическое действие тиреоидных гормонов на сердце.
В литературе описаны случаи успешного ведения пациентов с тиреотоксикозом без отмены амиодарона, поэтому в каждом конкретном случае решение о смене антиаритмического препарата должно приниматься индивидуально кардиологом и эндокринологом.
Ряд авторов предполагают, что даже в тех случаях, когда планируется отмена препарата, пациенты должны принимать амиодарон, пока тиреотоксикоз не будет полностью компенсирован.

Продолжительность терапии тиреостатиками должна составлять не менее 2-х лет.

В случае отсутствия эффекта от проводимой консервативной терапии следует рассмотреть вопрос об оперативном лечении.

Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз: подходы к диагностике и лечению

Амиодарон – высокоэффективный препарат для лечения разных видов аритмий. Препарат отличается высокой липофильностью, поэтому в больших количествах накапливается в различных тканях. В связи с этим его применение может вызвать ряд побочных эффектов, в том числе нарушение функции щитовидной железы.
В статье рассматриваются этиопатогенез, клинические особенности, современные методы диагностики амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза (АИТ), тактика лечения, обусловленная типом АИТ.

Амиодарон – высокоэффективный препарат для лечения разных видов аритмий. Препарат отличается высокой липофильностью, поэтому в больших количествах накапливается в различных тканях. В связи с этим его применение может вызвать ряд побочных эффектов, в том числе нарушение функции щитовидной железы.
В статье рассматриваются этиопатогенез, клинические особенности, современные методы диагностики амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза (АИТ), тактика лечения, обусловленная типом АИТ.

Амиодарон – антиаритмический препарат третьего класса, который широко используется в кардиологической практике [1]. Препарат обладает фармакологическими свойствами, характерными для всех четырех классов антиаритмических средств. Этим обусловлена его эффективность у пациентов с желудочковыми и наджелудочковыми нарушениями ритма сердца, не ответивших на терапию другими препаратами [2, 3].

Однако у ряда больных амиодарон оказывает влияние на функцию щитовидной железы (ЩЖ) [4]. Высвобождаемый из препарата йод приводит к переизбытку данного химического элемента в организме. Взаимодействие с рецепторами тиреоидных гормонов, снижение эффекта трийодтиронина (Т3) на кардиомиоциты, цитотоксическое действие также определяют эффекты амиодарона на ЩЖ [5–7]. Необходимо отметить характерную особенность амиодарона и его метаболитов – длительный период полувыведения.

Дисфункция ЩЖ, развивающаяся у части пациентов при использовании амиодарона, становится серьезной клинической проблемой – отказ от применения препарата, особенно когда он назначается по жизненным показаниям.

В настоящей публикации обобщены данные последних исследований, посвященных выявлению предикторов и особенностей развития амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза (АИТ), по его диагностике и лечению.

Этиология и патогенез

Амиодарон – жирорастворимое производное бензофурана. Он содержит 37% йода (75 мг йода в таблетке по 200 мг), структурно схож с гормонами ЩЖ, но не обладает их свойствами [8, 9]. При метаболизме из 200 мг препарата высвобождается примерно 6–9 мг неорганического йода. Это в 50–100 раз превышает суточную потребность. Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения таковая составляет 150–200 мкг. Значительная часть препарата связывается с белками и липидами.

Амиодарон отличается высокой липофильностью и большим объемом распределения (60 л), вследствие чего накапливается во многих тканях (особенно в жировой) и имеет длительное антиаритмическое действие. Биодоступность амиодарона после перорального приема составляет 30–80%.

При длительном пероральном приеме амиодарона, когда создается тканевое депо, период полувыведения препарата и его активного метаболита дизэтиламиодарона (ДЭА) может достигать более 100 дней (амиодарон, ДЭА – 52 ± 23,7 и 61,2 ± 31,2 дня соответственно) [8]. В целом период полувыведения амиодарона подвержен значительным межиндивидуальным колебаниям.

После прекращения приема амиодарона его выведение из организма продолжается еще несколько месяцев. Поскольку препарат медленно накапливается в тканях и так же медленно выводится из них, концентрация йода нормализуется только через шесть – девять месяцев после его отмены.

Длительный период полувыведения повышает риск медикаментозных осложнений, в частности амиодарон-индуцированных тиреопатий. Повышение соотношения ДЭА/амиодарон в плазме отмечается при развитии тиреотоксикоза, его снижение – при гипотиреозе, что доказывает превалирующую роль ДЭА при АИТ. Это может служить предиктором тиреоидной дисфункции [10].

Большую роль в реакции нормально функционирующей ЩЖ на избыточное поступление йода играет транзиторный эффект Вольфа – Чайкова. За счет данного механизма блокируется органификация йодидов, образование тироксина (Т4) и Т3 на молекуле тиреоглобулина (ТГ). В результате в течение двух-трех недель незначительно повышается концентрация тиреотропного гормона (ТТГ) и снижается уровень Т4. Далее из-за «ускользания» ЩЖ от этого феномена, по-видимому вследствие уменьшения экспрессии белка-переносчика йода – натрий-йодного симпортера, концентрация йодидов в органе снижается, блок устраняется, а синтез тиреоидных гормонов нормализуется [11].

При патологии ЩЖ нарушаются процессы физиологической саморегуляции, что, возможно, приводит к утрате эффекта Вольфа – Чайкова.

При длительном приеме амиодарона функционирование системы «гипоталамус – гипофиз – ЩЖ» изменяется посредством нескольких механизмов [12, 13], индуцированных как йодом, так и специфическими свойствами препарата (табл. 1) [8].

Амиодарон подавляет активность 5’-дейодиназы 1-го типа в периферических тканях, уменьшает конверсию Т4 в Т3, что приводит к снижению сывороточного уровня свободного Т3 и повышению уровня свободного Т4 (эутиреоидная гипертироксинемия) [14]. Эутиреоидная гипертироксинемия встречается примерно у трети пациентов, получающих амиодарон. Эти изменения в отличие от АИТ не требуют коррекции. Следует напомнить, что диагноз АИТ не должен основываться только на обнаружении повышенных значений свободного Т4. Применение амиодарона нередко приводит к изменению концентрации ТТГ в сыворотке крови. За счет подавления активности 5’-дейодиназы 2-го типа уменьшается образование Т3 в гипофизе, что сопровождается клинически незначимым повышением уровня ТТГ.

На клеточном уровне амиодарон вследствие структурного сходства с Т3 действует как антагонист тиреоидных гормонов. Наиболее активный метаболит амиодарона ДЭА – как конкурентный ингибитор присоединения Т3 к альфа-1-Т3-рецептору и как неконкурентный ингибитор бета-1-Т3-рецептора. Известно, что альфа-1-Т3-рецепторы представлены преимущественно в сердечной и скелетной мускулатуре, бета-1-Т3-рецепторы – в печени, почках и мозге. Снижение поступления Т3 в кардиомиоциты оказывает выраженный антиаритмический эффект за счет изменения экспрессии генов ионных каналов и других функциональных белков [7, 15, 16].

Длительное применение амиодарона приводит к значительному снижению плотности бета-адренергических рецепторов и урежению частоты сердечных сокращений. При этом плотность aльфа-адренергических рецепторов и содержание в сыворотке Т3 не изменяются.

Амиодарон также оказывает прямое воздействие на ионные каналы – ингибирует Nа-К-АТФазу. Препарат блокирует несколько ионных токов на мембране кардиомиоцита, в частности выход ионов К во время фаз реполяризации, а также вход ионов Na и Ca [15, 16].

Помимо вышеописанных эффектов амиодарон и ДЭА обладают цитотокcическим действием на ЩЖ. Об этом свидетельствуют нарушение нормальной архитектоники тиреоидной ткани, некроз и апоптоз, наличие включений, отложение липофусцина и расширение эндоплазматической сети [17].

Снижение активности антиоксидантных систем, которое, возможно, является следствием мутации генов, приводит к повышению окислительного стресса, некрозу/апоптозу клеток и массивной интерстициальной воспалительной реакции. Йод-индуцированная цитотоксичность рассматривается как один из механизмов развития АИТ 2 типа. У лиц с генетической предрасположенностью к развитию аутоиммунных заболеваний, таких как тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, окислительный стресс способствует манифестации аутоиммунного воспаления (АИТ 1 типа).

Нарушение функции ЩЖ на фоне терапии амиодароном отмечается у 15–20% пациентов. Установлено, что у половины пациентов, у которых развились амиодарон-индуцированные тиреопатии, изначально отмечались субклинические тиреотоксикоз или гипотиреоз, которые являются предикторами нарушений [18]. Поэтому, если у пациента диагностирован субклинический тиреотоксикоз вследствие диффузного токсического зоба или токсического узлового/многоузлового зоба, до инициирования антиаритмической терапии (назначения амиодарона) рекомендуется радикальное лечение (радиойодтерапия (РЙТ) или оперативное вмешательство).

Классификация и диагностика

Тиреотоксикоз на фоне приема амиодарона наиболее часто встречается у пациентов, проживающих в йододефицитных регионах, в то время как гипотиреоз – в йодообеспеченных. В исследованиях, проведенных на территориях с умеренно низким (Западная Тоскана, Италия) и нормальным потреблением йода (Массачусетс, США), распространенность АИТ составила около 10 и 2% соответственно, амиодарон-индуцированного гипотиреоза (АИГ) – 5 и 22% соответственно. В то же время обследование пациентов в Голландии, в областях с достаточным потреблением йода, продемонстрировало, что распространенность тиреотоксикоза, развившегося вследствие приема амиодарона, была в два раза выше, чем гипотиреоза. Согласно статистике, АИГ обнаруживается у 6% пациентов, АИТ – у 0,003–15,0% [19].

Тиреотоксикоз может развиться в первые месяцы лечения, через несколько лет терапии, а также через несколько месяцев после ее отмены. Между началом приема амиодарона и развитием тиреотоксикоза может проходить три года.

В зависимости от механизма патогенеза выделяют [20, 21]:

  • АИТ 1 типа – чаще развивается у лиц с исходной патологией ЩЖ, включая узловой зоб, функциональную автономию или субклинический вариант диффузного токсического зоба. Йод, высвобождаемый из препарата, приводит к повышению синтеза тиреоидных гормонов в зонах автономии в железе или запускает существующий аутоиммунный процесс;
  • АИТ 2 типа – обычно развивается у пациентов без предшествующих или сопутствующих заболеваний ЩЖ. Патология обусловлена деструктивными процессами в ЩЖ вследствие действия амиодарона, а также йода (форма лекарственного тиреоидита) и выходом ранее синтезированных гормонов в системный кровоток [22];
  • тиреотоксикоз смешанного типа (сочетание АИТ 1 и 2 типов) – как правило, диагностируется ретроспективно, в ходе исследования послеоперационного материала ткани ЩЖ или исходя из клиники заболевания (тяжесть тиреотоксикоза, отсутствие эффекта от приема тиреостатиков или преднизолона).

Вследствие антиадренергической активности амиодарона и его блокирующего влияния на конверсию Т4 в Т3 классические симптомы тиреотоксикоза – зоб, потливость, тремор рук, снижение массы тела – могут быть выражены незначительно или отсутствовать.

Серьезную опасность представляет действие избытка тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему: ухудшение течения предшествующих аритмий, учащение приступов стенокардии, появление или усиление признаков сердечной недостаточности [22]. Повышенная чувствительность кардиомиоцитов к адренергической стимуляции при тиреотоксикозе может увеличивать частоту желудочковых аритмий, особенно у пациентов с предшествующей сердечной патологией. Тиреоидные гормоны непосредственно влияют на электрофизиологические свойства предсердных миоцитов, при избыточном их количестве способствуют развитию фибрилляции предсердий [23]. При недиагностированном и длительно существующем тиреотоксикозе может развиться синдром дилатационной кардиомиопатии, проявляющийся снижением насосной функции сердца и сердечной недостаточностью [24].

Ухудшение течения аритмий у пациентов, принимающих амиодарон, является показанием для оценки функционального состояния ЩЖ.

Диагностика тиреотоксикоза основывается на определении уровня ТТГ в сыворотке крови с помощью радиоиммунометрического анализа третьего поколения. Уровень ТТГ за нижней границей нормы свидетельствует о развитии тиреотоксикоза. При манифестном тиреотокcикозе снижение уровня ТТГ сопровождается повышением уровня свободного Т4, нормальным или повышенным уровнем свободного Т3. При субклиническом варианте дисфункции уровни свободных Т4 и Т3 остаются в пределах нормы. Исследование свободного Т3 проводят, если уровень свободного Т4 не превышает нормальных значений.

Для выбора правильной тактики ведения пациентов важно дифференцировать две формы АИТ (табл. 2) [25]. Для АИТ 1 типа помимо изменений уровня ТГ, ТТГ и определения повышенного титра тиреоидных антител (в случае манифестации диффузного токсического зоба) характерен нормальный или повышенный захват радиоактивного йода. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) с допплерографией выявляются признаки сопутствующей патологии: узловой зоб или аутоиммунное заболевание ЩЖ с нормальным или повышенным кровотоком.

АИТ 2 типа обычно развивается на фоне интактной ЩЖ. Отличительная особенность этих форм – тяжесть тиреотоксикоза, в том числе развитие болевых форм, клинически похожих на подострый тиреоидит. При исследовании с радиоактивным йодом отмечается снижение накопления препарата в железе. В биоптате ЩЖ, полученном при тонкоигольной биопсии или после хирургического вмешательства, обнаруживаются большое количество коллоида, инфильтрация макрофагами, деструкция тиреоцитов. Часто отсутствует или снижен кровоток в ЩЖ, что определяется при поведении УЗИ с допплерографией, в лабораторных анализах – антитела к тиреоидной пероксидазе, ТГ, антитела к рецептору ТТГ не определяются.

Лечение зависит от типа АИТ и требует индивидуального подхода (рисунок) [26].

Учитывая, что амиодарон назначается при тяжелых, жизнеугрожающих нарушениях сердечного ритма, решение о продолжении приема или об отмене препарата принимается кардиологом.

В задачу эндокринолога входит проведение коррекции выявленных нарушений ЩЖ для сохранения антиаритмического эффекта препарата.

Для лечения тиреотоксикоза в нашей стране применяют тионамиды, глюкокортикостероиды, РЙТ, оперативное вмешательство, за рубежом – еще блокаторы поступления йода в ЩЖ – перхлорат калия.

При АИТ 1 типа выбор делается в пользу тионамидов. Ввиду высокого интратиреоидного содержания йода для подавления синтеза тиреоидных гормонов, как правило, рекомендуются большие дозы тиреостатиков (Карбимазол или Метизол 40–80 мг/сут). Длительная терапия высокими дозами тионамидов обычно необходима пациентам, которые продолжают получать амиодарон по жизненным показаниям. Ряд авторов предпочитают продолжать терапию поддерживающими дозами тиреостатиков в течение всего периода лечения амиодароном для того, чтобы полностью или частично блокировать синтез ТГ [27].

АИТ 2 типа является самолимитирующимся заболеванием, то есть через несколько месяцев после отмены препарата функция ЩЖ восстанавливается и нарушение может разрешиться спонтанно. У 17% пациентов развивается гипотиреоз, в том числе транзиторный, что требует динамического наблюдения. Для лечения АИТ 2 типа, вызванного деструкцией ЩЖ, назначают глюкокортикостероиды, в частности преднизолон 30–60 мг/сут, с постепенным снижением дозы и отменой препарата после нормализации уровня свободного Т4. Курс лечения может продолжаться до трех месяцев, отмена глюкокортикостероидов в более ранние сроки может привести к рецидиву тиреотоксикоза [28, 29]. Более упорное течение может свидетельствовать о тиреотоксикозе смешанного типа [28].

При тяжелом течении тиреотоксикоза (обычно при сочетании двух форм) используют комбинацию тионамида и глюкокортикостероида (тиамазол 40–80 мг/сут и преднизолон 40–60 мг/сут) [28]. В случае быстрого эффекта от назначенной терапии можно предположить преобладание деструктивного процесса, в дальнейшем отменить тиамазол. Если же клинический эффект развивается медленно, значит, преобладает АИТ 1 типа, что требует продолжения лечения тиамазолом и постепенного снижения дозы преднизолона до полной его отмены.

В случае неэффективности консервативного лечения АИТ некоторым пациентам может потребоваться хирургическое вмешательство – тотальная тиреоидэктомия [30]. При аритмиях, представляющих угрозу для жизни, быстрое восстановление эутиреоза может быть достигнуто сеансами плазмафереза с последующей тиреоидэктомией [31]. Рядом авторов в качестве альтернативного радикального метода лечения АИТ у пациентов с тяжелой сердечной патологией, которым необходимо продолжить прием амиодарона по жизненным показаниям, рекомендуют терапию радиоактивным йодом [32].

Если амиодарон назначается для первичной или вторичной профилактики фатальных желудочковых нарушений ритма сердца или его отмена невозможна по иным причинам (любые формы аритмий, протекающих с тяжелой клинической симптоматикой и не устраняющихся другими средствами антиаритмической терапии), компенсацию тиреотоксикоза проводят на фоне продолжения приема амиодарона.

Важно помнить, что перед началом терапии амиодароном необходимо тщательное исследование функции ЩЖ. В дальнейшем на фоне приема препарата таковое проводится не реже одного раза в шесть месяцев и при ухудшении течения аритмии. Субклинический или манифестный тиреотоксикоз вследствие автономно функционирующих аденом ЩЖ или диффузного токсического зоба требует превентивной РЙТ или струмэктомии перед началом приема амиодарона.

Исследования последних лет позволили оптимизировать лечение пациентов с тиреотоксикозом, развившимся на фоне приема амиодарона. Для выбора тактики лечения принципиально важно определить тип АИТ. При АИТ 1 типа эффективны тиреостатики, АИТ 2 типа – глюкокортикостероиды. Смешанные формы заболевания требуют комбинированного лечения этими лекарственными средствами. В случае невозможности фармакотерапии следует рассмотреть вопрос об оперативном лечении или РЙТ. Вопрос об отмене или продолжении лечения амиодароном должен решаться индивидуально при участии кардиолога и эндокринолога.

Читайте также:  Причины головной боли в области темени
Ссылка на основную публикацию
Тест на беременность 10 популярных вопросов
Через сколько дней после зачатия покажет тест беременность Самый проверенный способ выявления беременности – это сдать анализ крови. Уровень в...
Темная кожа вокруг глаз почему бывает и что делать
Почему один глаз ослеп? Представляем вашу панику, когда вы просыпаетесь утром и понимаете, что один глаз не видит. Никакой боли,...
Темная моча причины Компетентно о здоровье на iLive
Фуразолидон при диарее. Как принимать взрослому и ребёнку? При бактериальных инфекциях, пищевых отравлениях и других кишечных расстройствах, которые сопровождаются жидким...
Тест на беременность 2 полоска слабая (фото)
Тест с двумя полосками. Как выглядит положительный результат теста на беременность Первые мысли о возможном наступлении беременности обычно возникают у...
Adblock detector