Т-лимфоцитов, их антигензависимая и антигенезависимая дифференцировка, характеристика рецепторов

Иммунная система:

Характеристика иммунокомпетентных клеток

Основными клетками, осуществляющими иммунные реакции, являются Т- и В-лимфоциты (и производные последних – плазмоциты), макрофаги, а также ряд взаимодействующих с ними клеток (тучные клетки, эозинофилы и др.).

Лимфоциты

Популяция лимфоцитов функционально неоднородна. Различают три основных вида лимфоцитов: Т-лимфоциты, В-лимфоциты и так называемые нулевые лимфоциты (0-клетки). Лимфоциты развиваются из недифференцированных лимфоидных костномозговых предшественников и при дифференцировке получают функциональные и морфологические признаки (наличие маркеров, поверхностных рецепторов), выявляемые иммунологическими методами. 0-лимфоциты (нулевые) лишены поверхностных маркеров и рассматриваются как резервная популяция недифференцированных лимфоцитов.

Т-лимфоциты — самая многочисленная популяция лимфоцитов, составляющая 70—90% лимфоцитов крови. Они дифференцируются в вилочковой железе — тимусе (отсюда их название), поступают в кровь и лимфу и заселяют Т-зоны в периферических органах иммунной системы — лимфатических узлах (глубокая часть коркового вещества), селезенке (периартериальные влагалища лимфоидных узелков), в одиночных и множественных фолликулах различных органов, в которых под влиянием антигенов образуются Т-иммуноциты (эффекторные) и Т-клетки памяти. Для Т-лимфоцитов характерно наличие на плазмолемме особых рецепторов, способных специфически распознавать и связывать антигены. Эти рецепторы являются продуктами генов иммунного ответа [Ir-гены, (immune response)]. Т-лимфоциты обеспечивают клеточный иммунитет, участвуют в регуляции гуморального иммунитета, осуществляют продукцию цитокинов при действии антигенов.

В популяции Т-лимфоцитов различают несколько функциональных групп клеток: цитотоксические лимфоциты (Тц), или Т-киллеры (Тк), Т-хелперы (Тх), Т-супрессоры (Тс). Тк участвуют в реакциях клеточного иммунитета, обеспечивая разрушение (лизис) чужеродных клеток и собственных измененных клеток (например, опухолевых клеток). Рецепторы позволяют им распознавать белки вирусов и опухолевых клеток на их поверхности. При этом активизация Тц (киллеров) происходит под влиянием антигенов гистосовместимости на поверхности чужеродных клеток.

Кроме того, Т-лимфоциты участвуют в регуляции гуморального иммунитета с помощью Тх и Тс. Тх стимулируют дифференцировку В-лимфоцитов, образование из них плазмоцитов и продукцию иммуноглобулинов (Ig). Tx имеют поверхностные рецепторы, которые связываются с белками на плазмолемме В-клеток и макрофагов, стимулируя Тх и макрофаги к пролиферации, продукции интерлейкинов (пептидных гормонов), а В-клетки — к продукции антител.

Таким образом, главной функцией Тх является распознавание чужеродных антигенов (представляемых макрофагами), секреция интерлейкинов, стимулирующих В-лимфоциты и другие клетки для участия в иммунных реакциях.

Снижение в крови числа Тх ведет к ослаблению защитных реакций организма (эти лица более подвержены инфекциям). Отмечено резкое снижение числа Тх у лиц, инфицированных вирусом СПИДа.

Тс способны ингибировать активность Тх, В-лимфоцитов и плазмоцитов. Они участвуют в аллергических реакциях, реакциях гиперчувствительности. Тс подавляют дифференцировку В-лимфоцитов.

Одной из основных функций Т-лимфоцитов является продукция цитокинов, которые оказывают стимулирующее или тормозящее влияние на клетки, участвующие в иммунном ответе (хемотаксические факторы, макрофаги ингибирующий фактор — МИФ, неспецифические цитотоксические вещества и др.).

Натуральные киллеры. Среди лимфоцитов в крови, кроме вышеописанных Тц, выполняющих функцию киллеров, имеются так называемые натуральные киллеры (Нк, NK), которые также участвуют в клеточном иммунитете. Они образуют первую линию защиты против чужеродных клеток, действуют немедленно, быстро разрушая клетки. Нк в собственном организме разрушают опухолевые клетки и клетки, инфицированные вирусом. Тц образуют вторую линию защиты, так как для их развития из неактивных Т-лимфоцитов требуется время, поэтому они вступают в действие позже Нк. Нк — это большие лимфоциты диаметром 12—15 мкм, имеют дольчатое ядро и азурофильные гранулы (лизосомы) в цитоплазме.

В-лимфоциты являются основными клетками, участвующими в гуморальном иммунитете. У человека они образуются из СКК красного костного мозга, затем поступают в кровь и далее заселяют В-зоны периферических лимфоидных органов — селезенки, лимфатических узлов, лимфоидные фолликулы многих внутренних органов. В крови их содержится 10—30% от всей популяции лимфоцитов.

Для В-лимфоцитов характерно наличие на плазмолемме поверхностных иммуноглобулиновых рецепторов (SIg или MIg) для антигенов. Каждая В-клетка содержит 50000. 150000 антигенспецифических молекул SIg. В популяции В-лимфоцитов находятся клетки с различными SIg: большинство (⅔) содержат IgM, меньшее число (⅓) — IgG и около 1—5 % — IgA, IgD, IgE. В плазмолемме В-лимфоцитов имеются также рецепторы для комплемента (С3) и Fc-рецепторы.

При действии антигена В-лимфоциты в периферических лимфоидных органах активизируются, пролиферируют, дифференцируются в плазмоциты, активно синтезирующие антитела различных классов, которые поступают в кровь, лимфу и тканевую жидкость.

Развитие Т- и В-лимфоцитов

Родоначальником всех клеток иммунной системы является кроветворная стволовая клетка (СКК). СКК локализуются в эмбриональном периоде в желточном мешке, печени, селезенке. В более поздний период эмбриогенеза они появляются в костном мозге и продолжают пролиферировать в постнатальной жизни. Из СКК в костном мозге образуется клетка—предшественник лимфопоэза (лимфоидная мультипотентная родоначальная клетка), которая генерирует два типа клеток: пре-Т-клетки (предшественники Т-клеток) и пре-В-клетки (предшественники В-клеток).

Дифференцировка Т-лимфоцитов

Пре-Т-клетки мигрируют из костного мозга через кровь в центральный орган иммунной системы — вилочковую железу (тимус). Еще в период эмбрионального развития в вилочковой железе создается микроокружение, имеющее значение для дифференцировки Т-лимфоцитов. В формировании микроокружения особая роль отводится ретикулоэпителиальным клеткам этой железы, способным к продукции ряда биологически активных веществ. Мигрирующие в вилочковую железу пре-Т-клетки приобретают способность реагировать на стимулы микроокружения. Пре-Т-клетки в вилочковой железе пролиферируют, трансформируются в Т-лимфоциты, несущие характерные мембранные антигены (CD4+, CD8+). Т-лимфоциты генерируют и «поставляют» в кровообращение и в тимусзависимые зоны периферических лимфоидных органов 3 типа лимфоцитов: Тц, Тх и Тс. Мигрирующие из вилочковой железы «девственные» Т-лимфоциты (виргильные Т-лимфоциты) являются короткоживущими. Специфическое взаимодействие с антигеном в периферических лимфоидных органах служит началом процессов их пролиферации и дифференцировки в зрелые и долгоживущие клетки (Т-эффекторные и Т-клетки памяти), составляющие большую часть рециркулирующих Т-лимфоцитов.

Из вилочковой железы мигрируют не все клетки. Часть Т-лимфоцитов погибает. Существует мнение, что причиной их гибели служит присоединение антигена к антигенспецифическому рецептору. В вилочковой железе нет чужеродных антигенов, поэтому данный механизм может служить для удаления Т-лимфоцитов, способных реагировать с собственными структурами организма, т.е. выполнять функцию защиты от аутоиммунных реакций. Гибель части лимфоцитов является генетически запрограммированной (апоптоз).

Читайте также:  Пневмосклероз, описание заболевания на портале

Дифференцировочные антигены Т-клеток. В процессе дифференцировки лимфоцитов на их поверхности появляются специфические мембранные молекулы гликопротеидов. Такие молекулы (антигены) можно обнаружить с помощью специфических моноклональных антител. Получены моноклональные антитела, которые реагируют лишь с одним антигеном клеточной мембраны. С помощью набора моноклональных антител можно идентифицировать субпопуляции лимфоцитов. Имеются наборы антител к дифференцировочным антигенам лимфоцитов человека. Антитела составляют относительно немного групп (или «кластеров»), каждая из которых узнает один единственный белок клеточной поверхности. Создана номенклатура дифференцировочных антигенов лейкоцитов человека, выявляемых моноклональными антителами. Эта CD-номенклатура (CDcluster of differentiation — кластер дифференцировки) базируется на группах моноклональных антител, реагирующих с одними и теми же дифференцировочными антигенами.

Получены многоклональные антитела к ряду дифференцировочных антигенов Т-лимфоцитов человека. При определении общей популяции Т-клеток могут быть использованы моноклональные антитела специфичностей CD (CD2, CD3, CDS, CD6, CD7).

Известны дифференцировочные антигены Т-клеток, которые характерны либо для определенных стадий онтогенеза, либо для различающихся по функциональной активности субпопуляций. Так, CD1 — маркер ранней фазы созревания Т-клеток в вилочковой железе. В процессе дифференцировки тимоцитов на их поверхности экспрессируются одновременно маркеры CD4 и CD8. Однако в последующем маркер CD4 исчезает с части клеток и сохраняется только на субпопуляции, переставшей экспрессировать антиген CD8. Зрелые CD4+ клетки являются Тх. Антиген CD8 экспрессируется примерно на ⅓ периферических Т-клеток, которые созревают из CD4+/CD8+ Т-лимфоцитов. Субпопуляция CD8+ Т-клеток включает цитотоксические и супрессорные Т-лимфоциты. Антитела к гликопротеинам CD4 и CD8 широко используются для того, чтобы различать и разделять Т-клетки соответственно на Тх и Тц.

Кроме дифференцировочных антигенов, известны специфические маркеры Т-лимфоцитов.

Т-клеточные рецепторы для антигенов представляют собой антителоподобные гетеродимеры, состоящие из полипептидных α- и β-цепей. Каждая из цепей имеет длину в 280 аминокислот, большая внеклеточная часть каждой цепи свернута в два Ig-подобных домена: один вариабельный (V) и один константный (С). Антителоподобный гетеродимер кодируется генами, которые собираются из нескольких генных сегментов в процессе развития Т-клеток в вилочковой железе.

Дифференцировка В-лимфоцитов

Предшественники В-клеток (пре-В-клетки) развиваются в дальнейшем у птиц в фабрициевой сумке (bursa), откуда произошло название В-лимфоциты, у человека и млекопитающих — в костном мозге.

Сумка Фабрициуса (bursa Fabricii) — центральный орган иммунопоэза у птиц, где происходит развитие В-лимфоцитов, находится в области клоаки. Для ее микроскопического строения характерно наличие многочисленных складок, покрытых эпителием, в которых расположены лимфоидные узелки, ограниченные мембраной. В узелках содержатся эпителиоциты и лимфоциты на различных стадиях дифференцировки. В период эмбриогенеза в центре фолликула формируется мозговая зона, а на периферии (снаружи от мембраны) — корковая зона, в которую, вероятно, мигрируют лимфоциты из мозговой зоны. В связи с тем что в сумке Фабрициуса у птиц образуются исключительно В-лимфоциты, она является удобным объектом для изучения строения и иммунологических характеристик этого вида лимфоцитов. Для ультрамикроскопического строения В-лимфоцитов характерно наличие в цитоплазме групп рибосом в виде розеток. Эти клетки имеют более крупные ядра и менее плотный хроматин, чем у Т-лимфоцитов, в связи с увеличением содержания эухроматина.

В-лимфоциты отличаются от других типов клеток способностью синтезировать иммуноглобулины. Зрелые В-лимфоциты экспрессируют Ig на клеточной мембране. Такие мембранные иммуноглобулины (MIg) функционируют как антигенспецифические рецепторы.

Пре-В-клетки синтезируют внутриклеточный цитоплазматический IgM, но не имеют поверхностных иммуноглобулиновых рецепторов. Костномозговые виргильные В-лимфоциты имеют IgM-рецепторы на своей поверхности. Зрелые В-лимфоциты несут на своей поверхности иммуноглобулиновые рецепторы различных классов — IgM, IgG и др.

Дифференцированные В-лимфоциты поступают в периферические лимфоидные органы, где при действии антигенов происходят пролиферация и дальнейшая специализация В-лимфоцитов с образованием плазмоцитов и В-клеток памяти (ВП).

В ходе своего развития многие В-клетки переключаются с выработки антител одного класса на выработку антител других классов. Этот процесс называется переключением класса. Все В-клетки начинают свою деятельность по синтезу антител с выработки молекул IgM, которые встраиваются в плазматическую мембрану и служат рецепторами для антигена. Затем, еще до взаимодействия с антигеном, большая часть В-клеток переходит к одновременному синтезу молекул IgM и IgD. Когда виргильная В-клетка переходит от выработки одного лишь мембраносвязанного IgM к одновременному синтезу мембраносвязанных IgM и IgD, переключение происходит, вероятно, благодаря изменению процессинга РНК.

При стимуляции антигеном некоторые из этих клеток активируются и начинают выделять антитела IgM, преобладающие в первичном гуморальном ответе.

Другие стимулированные антигеном клетки переключаются на выработку антител классов IgG, IgE или IgA; В-клетки памяти несут эти антитела на своей поверхности, а активные В-клетки их секретируют. Молекулы IgG, IgE и IgA в совокупности называются антителами вторичных классов, так как они, по-видимому, образуются только после антигенной стимуляции и преобладают во вторичных гуморальных ответах.

При помощи моноклональных антител удалось выявить определенные дифференцировочные антигены, которые еще до появления цитоплазматических µ-цепей позволяют отнести несущий их лимфоцит к В-клеточной линии. Так, антиген CD19 является самым ранним маркером, позволяющим отнести лимфоцит к В-клеточному ряду. Он присутствует на пре-В-клетках в костном мозге, на всех периферических В-клетках.

Антиген, выявляемый моноклональными антителами группы CD20, специфичен для В-лимфоцитов и характеризует более поздние стадии дифференцировки.

На гистологических срезах антиген CD20 выявляется на В-клетках герминативных центров лимфоидных узелков, в корковом веществе лимфатических узлов. В-лимфоциты несут также ряд других (например, CD24, CD37) маркеров.

Различают антигеннезависимую и антигензависимую дифференцировку и специализацию В- и Т-лимфоцитов.

Антигеннезависимая пролиферация и дифференцировка генетически запрограммированы на образование клеток, способных давать специфический тип иммунного ответа при встрече с конкретным антигеном благодаря появлению на плазмолемме лимфоцитов особых «рецепторов». Она совершается в центральных органах иммунитета (тимус, костный мозг или фабрициева сумка у птиц) под влиянием специфических факторов, вырабатываемых клетками, формирующими микроокружение (ретикулярная строма или ретикулоэпителиальные клетки в тимусе).

Читайте также:  Грибок в носу симптомы (ФОТО), лечение мазями, каплями и народными средствами

Антигензависимая пролиферация и дифференцировка Т- и В-лимфоцитов происходят при встрече с антигенами в периферических лимфоидных органах, при этом образуются эффекторные клетки и клетки памяти (сохраняющие информацию о действовавшем антигене).

Образующиеся Т-лимфоциты составляют пул долгоживущих, рециркулирующих лимфоцитов, а В-лимфоциты — короткоживущих клеток.

ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ЛИМФОЦИТОВ

В тимусе обеспечены оптимальные условия для развития всех субпопуля­ций Т-лимфоцитов из костномозговых предшественников до зрелых форм с полноценными ТСК. Ключевая роль в микроокружении Т-лимфоцитов

в тимусе отводится эпителиальным клеткам. Именно они и обеспечи­вают необходимые условия для дифференцировки Т-лимфоцитов (раз­дел 2.2.1.1.) Существующие в организме очаги внетимического развития Т-клеток (например, в кишечнике) не обеспечивают подобного эффекта в полной мере. Следует учитывать, что основная Т-образующая функция тимуса осуществляется внутриутробно и в первые годы постнатального раз­вития.

Определены основные этапы развития Т-лимфоцитов в тимусе (Т-клеточный иммунопоэз) в соответствии с генетически обусловленной программой и в отсутствие антигенной стимуляции:

• формирование клоноспецифичных антигенраспознающих рецепторов, способных распознавать антигенные пептиды в комплексе с аутологич­ными молекулами НЬА;

• выбраковка Т-клеток, специфичных к аутоантигенам;

• экспрессия корецепторных молекул СЕ)4 или С08 с формированием субпопуляций Т-хелперов и ЦТЛ, а также естественных (природных) регуляторных Т-клеток (Тге§).

Дифференцировка в тимусе сопровождается сменой поверхностных маркеров Т-лимфоцитов. На рис. 3-12 представлена схема основных этапов дифференцировки Т-клеток. Она включает следующие стадии:

• миграцию предшественников Т-клеток из костного мозга;

• перегруппировку генов ТСК и формирование полноценного рецеп­тора;

• положительную и отрицательную селекцию Т-клеток;

• формирование зрелых субпопуляций С04+ и СБ8+ Т-лимфоцитов;

• эмиграцию зрелых Т-клеток из тимуса.

Ранние лимфоидные предшественники (СБ34, СБ38, СБ45КА, СЮ117, СБ7, СЭ44), образующиеся в печени плода и позже в костном мозге, посту­пают в паренхиму тимуса путем диапедеза через посткапиллярные венулы с высоким эндотелием, расположенные в кортико-медуллярном соединении, и перемещаются в наружные слои коры, а потом вновь мигрируют в зону кортикомедуллярного соединения. При миграции клеток происходит их дифференцировка.

Основные маркеры дифференцировки Т-лимфоцитов в тимусе — харак­терные корецепторные молекулы: СЮ4 для Т-хелперов и СБ8 для ЦТЛ, а также рецепторный комплекс ТСК-СОЗ. Выделяют три наиболее общие стадии развития Т-лимфоцитов: двойные негативные (ДН), двойные позитивные (ДП) и одинарные позитивные клетки (ОП) (рис. 3-10).

ТСВ-СОЗ

Общий лимфоидный предшественник

С025н

В-кл
N01011
Наружный слой коры
Субкапсу- гЖЩ лярная зона

В развитии двойных негативных (ДН) лимфоцитов выделяют 4 стадии, отличающиеся по экспрессии СЭ44 (рецептора, ответственного за мигра­цию клеток в тимус) и молекулы СЭ25 (а-цепи ИЛ-2Р) (табл. 3-3, см. рис. 3-10).

На стадии ДН1 происходит активная пролиферация клеток под действи­ем фактора стволовых клеток.

Коммитированность развития в направлении Т-клеток определяет фак­тор транскрипции Ко(сЬ1 (см. рис. 3-10). При блокаде N01x111 нарушается дифференцировка Т-клеток и могут появляться очаги эктопического созре­вания В-лимфоцитов. Дисрегуляция Ио1:сЬ связана с наследственными генетическими дефектами и раком. В частности, мутации Ко1;сЫ найде­ны в большинстве Т-клеток при остром лимфобластном лейкозе у детей. Лиганды рецептора ИоСсМ (СЮ339, ТАС-1) имеются на стромальных клет­ках костного мозга и эпителиальных клетках тимуса.

Как было сказано ранее, предшественники содержат гены ТСК в непере­строенной зародышевой конфигурации (зародышевые гены). При переходе тимоцитов со стадии ДН2 на стадию ДНЗ запускается перестройка генов ТСК тимоцитов. Первым перестраивается сегмент Ур-цепи. Затем синтези­руемая р-цепь связывается с инвариантной пре-а-цепью и молекулой СБЗ, образуя пре-ТСК (рис. 3-11). Под действием ИЛ-7 запускается пролифера­ция этих клеток, происходит так назваемая р-селекция.

На стадии ДНЗ клетка делает выбор между ар- и у8-путями дифферен­цировки. В эмбриональном тимусе развиваются преимущественно у8Т- лимфоциты, которые быстро эмигрируют в периферические лимфоидные органы. В тимусе взрослого организма у8Т-клетки составляют около 1%, а арТ-клетки (99%) продолжают дальнейшую дифференцировку.

На стадии ДН4 происходит одновременная экспрессия корецепторных молекул СБ4 и СЭ8 на поверхности клетки. Это обеспечивает переход

Пре а-цепь
Р-цепь

Рис. 3-11. Структура пре-Т-клеточного рецептора.

Экспрессия ТСВ в комплексе с СЭЗ. Экспрессия корецепторных молекул СЭ4, СЭ8.

РЕЦЕПТОРНЫЕ И МЕДИАТОРНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ В ИММУННОЙ СИСТЕМЕ

тимоцитов на стадию двойных позитивных (ДП) клеток. На этой стадии происходит перестройка У-гена ос-цепи и сборка ТСК, который затем экс­прессируется на мембране в комплексе с молекулой СВЗ и ^-цепями.

Двойные позитивные клетки имеют фенотип СБ4Ь С08

СБ44- СБ25″ СОЗ+артСК+. На этой стадии происходит положительная селекция тимо­цитов во внутренней зоне коркового слоя тимуса с участием эпителиальных клеток, экспрессирующих молекулы НЬА класса I или II, но не экспресси­рующие костимулирующие молекулы. Выживают и продолжают диффе­ренцировку Т-лимфоциты с антигенраспознающими рецепторами средней аффинности по отношению к аутологичным молекулам НЬА. Экспрессия ТСК очень высокой или очень низкой аффинности к собственным НЬА- молекулам приводит к гибели Т-клеток путем апоптоза. Таких клеток довольно много, и поэтому в тимусе один из самых высоких показателей апоптоза в организме: погибает более 95% тимоцитов. Апоптотические клетки не приносят вреда структурам тимуса, так как эффективно фаго­цитируются местными макрофагами. В процессе положительной селек­ции для дальнейшего развития отбираются Т-лимфоциты, способные взаимодействовать со средней степенью аффинности с аутологичными НЬА-молекулами. Клетки, успешно прошедшие положительную селекцию, имеют следующий фенотип: ТСК-СЮЗ СВ69+ (молекула активации), СБ5% С1)27′ и СБ28+ (костимулирующая молекула).

На этой стадии около 90% ДП-лимфоцитов погибают.

ДП клетки, прошедшие положительную селекцию, мигрируют в кортико­медуллярную и медуллярную зону, где подвергаются отрицательной селекции, суть которой заключается в элиминации аутоагрессивных кло­нов Т-лимфоцитов. Взаимодействие тимоцитов с интердигитальными ДК, макрофагами, медуллярными эпителиальными клетками, экспрессирую­щими НЬА-молекулы со встроенным аутологичным антигеном, вызывает элиминацию аутоагрессивных Т-лимфоцитов. Доказано, что в тимусе экс­прессируется большинство аутоантигенов (но не все). Клетки, не прошед­шие отрицательную селекцию, подвергаются апоптозу и фагоцитируются макрофагами. В результате отрицательной селекции погибает половина клеток, прошедших положительную селекцию. Однако некоторые клоны Т-лимфоцитов избегают отрицательной селекции и мигрируют в перифе­рические лимфоидные органы. Состояние анергии, участие регуляторных клеток и других механизмов препятствуют развитию аутоагрессии.

Читайте также:  Почему слюни текут у собаки, фото, основные причины, что делать, когда слюни текут у собаки

В медуллярной зоне тимуса параллельно с селекцией тимоцитов проис­ходит формирование одинарных позитивных клеток (ОП): СБ4+ или СБ8

В результате взаимодействия с ДК в медуллярной зоне тимуса двой­ные позитивные клетки дифференцируются в СБЗ+ СБ4+ осртСК+ или СБ8+ арТСК+ Т-лимфоциты. Т-клетки, имеющие сродство к молекулам НЬА класса I, экспрессируют СЭ8-корецептор и подвергаются дифференци-

ровке в ЦТЛ, иногда обозначаемые как предшественники ЦТЛ, поскольку эти Т-лимфоциты приобретают свойства эффекторных клеток на пери­ферии после контакта с антигеном и клетками-помощниками. Подобные изменения претерпевают также клетки, имеющие сродство к НЬА класса

II и экспрессирующие корецептор СБ4. В последние годы показано, что экспрессия в клетках дифференцировочных факторов САТА-3 и ТЬ-КОК определяет дифференцировку по пути ТЬ (СБ4), а экспрессия Тох и Кипх-3- по пути СВ8. После внутритимической дифференцировки СБ4+ Т-клеток на периферии формируется субпопуляция наивных ТЬО-клеток с более разнообразными потенциальными возможностями дальнейшего развития, чем у СЕ)8+Т-клеток. После эмиграции из тимуса и взаимодействия с АПК наивные ТЬО-клетки, в зависимости от индуцирующих факторов (антиген, природа АПК, цитокины), формируют пулы таких эффекторных клеток, как ТЫ-, ТЬ2-, ТЪ17-лимфоциты, индуцированные Т-регуляторные клетки (ТЬЗ, Тг1) и др. (рис. 3-28). Развитие природных регуляторных Т-клеток в тимусе имеет свои особенности и рассматривается в главе 5.

Таким образом, на разных этапах внутритимического развития тимоци- ты проходят жесткий контроль на соответствие оптимальным требованиям иммунокомпетентных клеток. Клеточные элементы коркового и медулляр­ного слоев тимуса (эпителий стромы, ДК и др.), молекулярные структуры (в первую очередь НЬА классов I и И), а также растворимые медиаторы (тимические гормоны, цитокины и др.) регулируют процессы селекции тимоцитов. Полноценная структура, аффинитет, способность реагировать с аутоантигенами и чужеродными антигенами определяют эффективность селекции тимоцитов.

Дифференцированные Т-лимфоциты экспрессируют молекулы адге­зии: Ь-селектин (СБ62Ь) хемокиновый рецептор ССК7 и рецептор для сфингозин-1-фосфата, определяющие эмиграцию клеток на периферию, где происходит антиген-зависимый этап дифференцировки (иммуногенез).

В тимусе происходит формирование так называемых неклассических субпопуляций Т-лимфоцитов ЫКТ, убТ (рис. 3.10). Свойства этих клеток описаны в разделе 4.5.3.

Значение молекул НЬА для развития Т-лимфоцитов можно продемон­стрировать на примере иммунодефицитного синдрома «голых» лимфо­цитов, когда нарушена экспрессия молекул НЬА на поверхности клеток организма. У больных нарушена дифференцировка СБ8+ Т-клеток при отсутствии молекул НЬА класса I или СБ4+ Т-клеток при отсутствии НЬА класса II (см. гл. 10).

В табл. 3-4 представлены некоторые молекулы, определяющие развитие лимфоцитов. Мутации генов этих молекул и нарушение экспрессии соот­ветствующих белков приводят к развитию различных форм иммунодефи­цитов (см. гл. 10).

Перестройка генов ТСП

Поверхностные маркеры с-КК С025

Гемопоэтическая 10044! стволовая клетка.’ Лимфоидная |

Дифференцировка т лимфоцитов в тимусе

Стволовая гемопоэтическая клетка, мигрирующая в тимус, превращается (дифференцируется) под влиянием тимического микроокружения в Т-лимфоцит. Цель дифференцировки:

  • обучить распознаванию чужеродного материала, попавшего в организм, и его разрушению (т. е. осуществлению киллинг-эффекта);
  • создать толерантность по отношению к собственным (self) антигенам.

Тимус играет главную роль в этих процессах, поскольку является тем органом, где происходит антигеннезависимая дифференцировка Т-клеток и создание (генерирование) чрезвычайно разнообразного набора (репертуара) антигенраспознающих Т-клеточных рецепторов.

Вначале стволовая гемопоэтическая клетка попадает в корковую зону тимуса и превращается в ранний предшественник Т-лимфоцита. Фенотип этой клетки, следующий: ТАГРР-альфа, бета +, CD3+ CD4-, CD8-, т. е. характеризуется наличием Т-клеточного распознающего рецептора, в составе которого имеются альфа- и бета-цепи, CD3 структура, но отсутствуют молекулы CD4 и CD8.

Далее, здесь же в корковой зоне тимуса, под влиянием тимического микроокружения, гормонов тимуса и, особенно, ИЛ-7 ранний предшественник Т-лимфоцита превращается в незрелый Т-лимфоцит, фенотип которого следующий: ТАГРР-альфа, бета +, CD3+, CD4+, CD8+. Набор таких мембранных структур говорит о том, что данная клетка способна:

  • распознать любой антиген с помощью ТАГРР-альфа, бета;
  • после распознавания передать сигнал внутрь клетки для ее активации с помощью CD3 структуры:
  • превратиться как в CD4+ (хелпер), так и в CD8+ (киллер) клетки при развитии эффекторного звена иммунного ответа.

На следующем этапе дифференцировки незрелый предшественник Т-лимфоцита переходит в мозговое вещество тимуса, где завершается тимический этап созревания. При этом происходят два важнейших события:

  1. индуцируется толерантность к аутоантигенам; таким образом, минимизируется возможность развития аутоиммунного заболевания;
  2. происходит разделение Т-лимфоцитов на две субпопуляции: CD4+CD8- (хелперы) и CD4-CD8+ (киллеры) (не нужно забывать, что на их мембране сохраняются молекулы ТАГРР-альфа, бета и CD3). Этот этап также реализуется при важном участии ИЛ-7.

Покидая тимус, зрелые покоящиеся Т-лимфоциты, которые находятся в G(O) стадии клеточного цикла, расселяются в Т-зоны периферических лимфоидных органов. Такие Т-лимфоциты характеризуется следующими свойствами:

  • способностью распознавать чужеродные антигены, которые презентируются ему в виде пептида с помощью молекул ГКГ класса I и класса II, и развивать эфферентную часть иммунного ответа;
  • неспособностью распознавать большинство аутологичных антигенов, как в растворимой форме, так и в виде молекул на мембране клеток. Это главное препятствие на пути к развитию аутоиммунного ответа.

Часть Т-лимфоцитов, покидающих тимус, все же способна распознавать аутоантигены, однако такие Т-лимфоциты (и В-лимфоциты) либо подвергаются делении (разрушению) в периферических органах, либо находятся в состоянии анергии (неспособности к активации и реализации эфферентной части иммунного ответа).

Т-лимфоциты-хелперы (CD4+ клетки) представлены тремя субпопуляциями: т. н. нулевыми Т-хелперами (Тх0), которые дифференцируются в Т-хелперы 1-го типа (Tx1) и 2-го типа (Тх2). В этой дифференцировке основную роль играют ИЛ-12, ИЛ-2, гамма-интерферон, ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-5.

Т-лимфоциты-хелперы (CD4+ клетки) участвует в распознавании атигенногопептида, который презентируется с помощью молекул ГКГ класса П. В этом случае для активации Т-лимфоцита необходим дополнительный, костимуляционный сигнал.

Ссылка на основную публикацию
Ткани животного организма
Мышечная ткань: виды, особенности строения и функции Мышечные ткани — это ткани, отличающиеся по структуре и происхождению, но имеют общую...
Тест на беременность 10 популярных вопросов
Через сколько дней после зачатия покажет тест беременность Самый проверенный способ выявления беременности – это сдать анализ крови. Уровень в...
Тест на беременность 2 полоска слабая (фото)
Тест с двумя полосками. Как выглядит положительный результат теста на беременность Первые мысли о возможном наступлении беременности обычно возникают у...
Т-лимфоцитов, их антигензависимая и антигенезависимая дифференцировка, характеристика рецепторов
Иммунная система: Характеристика иммунокомпетентных клеток Основными клетками, осуществляющими иммунные реакции, являются Т- и В-лимфоциты (и производные последних – плазмоциты), макрофаги,...
Adblock detector