Флуоксетин-Канон инструкция по применению показания, противопоказания, побочное действие – описание

Через сколько выводится флуоксетин из организма

Антидепрессант — ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина.

Синонимы: Флуоксетина гидрохлорид, Флюдак, Фрамекс, Биоксетин, Депрекс, Депренон, Портал, Продеп, Прозак, Профлузак, Флоксет, Флоксэт, Флувал, Флуксонил, Флунат.

Флуоксетин — антидепрессант, селективный ингибитор обратного захвата серотонина. Флуоксетин обладает умеренным стимулирующим эффектом, вызывает снижение аппетита и может приводить к снижению массы тела. Применяется в лечении депрессий, обсессивно-компульсивных расстройств, булимического невроза (нервной булимии), алкоголизма.

по медицинскому применению препарата

ПРОЗАК® (PROZAC®)

Международное непатентованное название:

Химическое рациональное название:

(±)N-метил-3-фенил-3[(. -трифтор-р-толил)окси] пропиламина гидрохлорид

Лекарственная форма:

Активное-действующее вещество:

Флуоксетин/ Fluoxetine.

Лекарственные формы:

Свойства / Действие:

Флуоксетин — N-Метил-3-фенил-3-(пара-три-фтор метил) феноксипропиламина гидрохлорид. Флуоксетин является антидепрессантом, селективным ингибитором обратного захвата серотонина.

Механизм антидепрессивного действия флуоксетина объясняется избирательной блокадой обратного захвата серотонина (5 НТ) в синапсах нейронов центральной нервной системы. Ингибирование обратного захвата серотонина приводит к повышению концентрации этого нейромедиатора в синаптической щели, усиливает и пролонгирует его действие на постсинаптические рецепторные участки.

Препарат мало влияет на обратный захват норадреналина и дофамина, прямо не взаимодействует с серотониновыми (типа С2), мускариновыми, гистаминовыми (Н1), a-адренорецепторами и дофаминовыми (D2) рецепторами (является слабым антагонистом холинергических, адренергических альфа1- и альфа2-рецепторов, H1-гистаминовых рецепторов).

При длительном применении флуоксетин вызывает снижение чувствительности или функциональной активности С1-рецепторов. В отличие от большинства антидепрессантов препарат не снижает функциональной активности постсинаптических b-адренорецеторов. В терапевтических дозах флуоксетин блокирует захват серотонина тромбоцитами человека.

По спектру действия флуоксетин относится к антидепрессантам, сочетающим тимоаналептический и стимулирующий эффекты. Кроме того, вызывает редукцию обсессивно-компульсивных расстройств.

Способствует улучшению настроения, уменьшает чувство страха и напряжения, устраняет дисфорию. Вызывает снижение аппетита и может приводить к уменьшению массы тела. Не вызывает седативного эффекта.

При приеме в средних терапевтических дозах практически не влияет на функции сердечно-сосудистой и других систем. Стойкий клинический эффект развивается через 2 нед. регулярного приема препарата и продолжается в течение нескольких недель после его отмены.

Фармакокинетика:

Хорошо (до 95% принятой дозы) абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не влияет на степень всасывания, но применение с пищей незначительно тормозит всасывание флуоксетина. Максимальная концентрация препарата в плазме определяется через 6-8 ч после приема. Связь с белками плазмы — 65 — 90%.

Максимальный эффект появляется через 8-10 часов после приема внутрь. Хорошо проникает в ткани, в т.ч. через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизируется в печени путем диметилирования до активного метаболита норфлуоксетина и ряда неидентифицированных метаболитов. Выводится, в основном, почками (величина клиренса флуоксетина составляет 94-704 мл/мин, норфлуоксетина 60-336 мл/мин), 12% — через кишечник. Период полувыведения флуоксетина около 3-6 сут, норфлуоксетина — 4-16 сут.

Почечная недостаточность не оказывает заметного влияния на скорость выведения лекарства. У больных с печеночной недостаточностью период полувыведения удлиняется (при дефиците P45011D6). Проникает (25% от концентрации в плазме) в грудное молоко.

Применять по назначению врача во избежание осложнений!

Депрессии различного генеза;
Обсессивно-компульсивные состояния;
Булимический невроз, нервная булимия;
В комплексном лечении алкоголизма.

Способ применения и дозы:

Препарат принимают внутрь. Капсулы и растворимые таблетки флуоксетина применяют внутрь, начиная с 20 мг один раз в день, независимо от приема пищи. При необходимости дозу препарата можно увеличить до 40-60 мг в сутки, разделенных на 2 (утром и в полдень) или 3 приема в течение дня.

Максимальная суточная доза для взрослых составляет 80 мг. Терапевтический эффект препарата проявляется через 2-4 недели после начала лечения, у некоторых больных он может достигаться позже.

При депрессиях различного генеза, обсессивно-компульсивных состояниях начальная доза препарата — 20 мг 1 раз/сут. в первой половине дня (утром), независимо от приема пищи. При отсутствии или недостаточности ожидаемого эффекта через несколько недель можно увеличить суточную дозу, но не более чем до 80 мг в 2-3 приема.

При нервной булимии флуоксетин применяется в суточной дозе 60 мг, разделенной на 2-3 приема. У больных пожилого возраста рекомендуемая суточная доза составляет 20 мг.

У больных с нарушениями функции печени или почек, а также при наличии некоторых сопутствующих заболеваний и при одновременном приеме с определенными лекарственными препаратами, вступающими в клинически значимое лекарственное взаимодействие с флуоксетином, необходимо снижать дозу препарата или увеличивать интервал между его приемами.

Передозировка:

Передозировка флуоксетина проявляется в гипомании, появлении ажитации и двигательного беспокойства, выраженной тошноты и рвоты, судорожных припадков, нарушении сердечного ритма, тахикардии. Лечение передозировки является симптоматическим и поддерживающим.

Оно включает индукцию рвоты или промывание желудка, применение активированного угля, сорбитола, поддержание дыхания и сердечной деятельности, температуры тела. Судороги, не проходящие спонтанно, можно купировать диазепамом. Специфические антагонисты к флуоксетину не найдены.

Противопоказания:

Флуоксетин противопоказан при повышенной чувствительности к препарату. Не применяют в детском возрасте.

У флуоксетина не установлено канцерогенных и мутагенных свойств. В экспериментальных исследованиях не обнаружено негативного влияния на репродуктивную функцию и развитие плода. Но препарат противопоказан при беременности и у кормящих матерей (на период лечения обязательно прекращение грудного вскармливания).

Флуоксетин не следует применять в сочетании с ингибиторами моноаминооксидазы (МАО). Между окончанием приема ингибиторов МАО и началом приема флуоксетина должно пройти не менее 14 дней. Между окончанием приема флуоксетина и началом приема ингибиторов МАО должно пройти не менее 5 недель.

Флуоксетин следует с осторожностью применять у больных эпилепсией, судорожными состояниями в анамнезе, суицидальной настроенностью, сахарным диабетом, а также при выраженных нарушениях функции печени и почек, при атонии мочевого пузыря, аденоме предстательной железы, закрытоугольной форме глаукомы (в сомнительных случаях лучше отказаться от применения).

Побочное действие:

Флуоксетин обычно хорошо переносится. Указанные побочные эффекты чаще возникают в начале терапии флуоксетином или при повышении дозы препарата. В начале терапии или при повышении дозы может отмечаться:

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы:

тревога и раздражительность, нервозность, усиление тревоги, усиление суицидальных тенденций, повышенная утомляемость, нарушения сна или сонливость, кошмарные сновидения, головная боль, нарушение остроты зрения, мидриаз, нарушение вкусовых ощущений, расстройства мышления, тремор, акатизия, атаксия, деперсонализация, мания, мышечные подергивания, щечно-язычный синдром, миоклония, злокачественный нейролептический синдром.

Читайте также:  Поверхностная пальпация живота

Редко возможно развитие судорожных припадков.

При развитии на фоне приема флуоксетина развернутого судорожного припадка препарат необходимо отменить;

Со стороны пищеварительной системы:

сухость во рту, диспепсия — тошнота, реже рвота, диарея, запор, дисфагия. Возможно развитие анорексии и уменьшение массы тела;

Со стороны мочевыделительной системы:

расстройства мочеиспускания, частое мочеиспускание, недержание или задержка мочи;

Со стороны репродуктивной системы:

снижение либидо, расстройство эякуляции, отсутствие оргазма, импотенция, дисменорея;

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

сердцебиение, ортостатическая гипотензия;

Со стороны свертывающей системы крови:

Аллергические реакции:

при применении флуоксетина возможно развитие аллергических реакций в виде появления кожной сыпи, зуда, ангионевротического отека, крапивницы или расстройств, сходных с сывороточной болезнью, озноба, повышения температуры, боли в мышцах и суставах.

При появлении кожной сыпи и артропатии прием флуоксетина следует прекратить. Возможно применение антигистаминных или стероидных препаратов;

Прочие: У больных с сахарным диабетом возможно развитие гипогликемии во время терапии флуоксетином и гипергликемии после отмены препарата. Появление гипонатриемии, особенно у больных пожилого возраста.

Особые указания и меры предосторожности:

Во время лечения флуоксетином не допускается прием алкогольных напитков.
Препарат следует с осторожностью применять у лиц, профессиональная деятельность которых, связана с управлением опасными механизмами
или движущимися средствами из-за возможного негативного влияния флуоксетина на параметры внимания и координацию:
управление механическими транспортными средствами, механизмами, работа на высоте, вождение, операторская деятельность и т.п.

Относительно длинный период полувыведения флуоксетина и его метаболитов из организма может быть причиной удерживания терапевтической концентрации лекарства в сыворотке крови в течение нескольких недель после его отмены.

С осторожностью, под строгим контролем врача назначают препарат при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, нарушении функции печени и почек. Лечение следует начинать с половинных доз.

У больных с сахарным диабетом во время терапии флуоксетином возможно развитие гипогликемии, а после его отмены — гипергликемии, что требует коррекции режима дозировании гипогликемизирующих препаратов.

У пациентов с эпилепсией (в т.ч. в анамнезе) при применении флуоксетина существует вероятность развития эпилептических припадков.

Лекарственное взаимодействие:

При одновременном применении флуоксетина с алкоголем или препаратами центрального действия, вызывающими угнетение ЦНС, может потенциироваться их эффект и повышаться риск развития побочных эффектов препаратов.

Одновременное применение флуоксетина с лекарственными препаратами, которые метаболизируются системой цитохромов P45011D6 может привести к повышению их концентрации в крови и потребовать снижение дозы либо флуоксетина, либо других препаратов.

Может удлинять период полувыведения и увеличивает вероятность побочных эффектов мапротилина, тразодона, карбамазепина, диазепама, альпрозолама, барбитуратов, метопролола. Усиливает действие (блокирует метаболизм) трициклических и тетрациклических антидепрессивных средств (концентрация антидепрессантов в плазме крови может повышаться более, чем в два раза).

Несовместим с ингибиторами МАО, фуразолидоном, прокарбазином, селегелином, триптофаном.

При сочетании флуоксетина с ингибиторами МАО возможно развитие тяжелого гиперсеротонинергического синдрома («серотониновый синдром»), который проявляется в виде спутанности сознания, беспокойства, миоклонуса, озноба, повышения температуры тела, а также появления ажитации, судорог, гипертонических кризов, тошноты, рвоты и диареи, дизартрии, крупноразмашистого тремора.

После применения ингибиторов МАО назначение флуоксетина допускается не ранее 14 дней. Не следует применять ингибиторы МАО ранее, чем через 5 недель после отмены флуоксетина.

При сочетанном применении флуоксетина и солей лития возможно изменение (повышение или снижение) концентрации лития в плазме крови, что требует тщательного контроля.

Флуоксетин ослабляет анксиолитическое действие буспирона. Флуоксетин усиливает действие сахаропонижающих препаратов (гипогликемизирующих лекарственных препаратов) и антикоагулянтов.

У больных, получающих фенитоин (дифенин) возможно под влиянием флуоксетина повышение концентрации фенитоина в плазме крови с появлением клинических признаков фенитоиновой интоксикации.

Отпускается по рецепту врача.

Название и адрес производителя:

«Эли Лилли Восток С.А.», Швейцария, произведено «Патеон Франс С.А.С.», Франция
Patheon France S.A.S., 40, boulevard de Champaret — 38300 Bourgoin-Jallieu
Патеон Франс C.A.C., 40 бульвар дэ Шампаре — 38300 Буржуан-Жалье

Представительство в России:

Московское представительство
АО «Эли Лилли Восток С.А.», Швейцария
123317, Москва, Пресненская наб., д. 10

PsyAndNeuro.ru

Флуоксетин (Fluoxetinum)

Это слайд-шоу требует JavaScript.

Торговые названия в России

Прозак, Флуоксетин, Флуоксетин Ланнахер, Апо-Флуоксетин, Профлузак, Флуоксетин-Канон, Портал, Флувал, Флунисан

Капсулы: 10 мг, 20 мг, 40 мг, 60 мг

Фармакологическая группа

Номенклатура NbN

Ингибитор обратного захвата серотонина [2]. Первый представитель класса СИОЗС [6].

Показания

◊ Минздрав России

F32 Депрессивный эпизод

F41.2 Смешанное тревожное и депрессивное расстройство

F42 Обсессивно-компульсивное расстройство

F50.2 Нервная булимия

◊ Рекомендации FDA

  • Большое депрессивное расстройство (у взрослых и детей с 8 лет)
  • ОКР (у взрослых и детей с 7 лет)
  • Предменструальное дисфорическое расстройство
  • Булимия
  • Паническое расстройство
  • Биполярная депрессия (в комбинации с оланзапином)
  • Резистентная депрессия (в комбинации с оланзапином)

Рекомендации UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency

  • Большой депрессивный эпизод (взрослым и детям с 8 лет только если 4-6 психотерапевтических сессий не дали результатов)
  • ОКР
  • Булимия (в комбинации с психотерапией)

◊ Использование Off-label

  • Фибромиалгия
  • Мигрень
  • Болезнь Рейно
  • Приливы жара, вызванные гормональной химиотерапией [4]
  • Селективный мутизм
  • Лёгкая ажитация при деменции
  • ПТСР
  • Социальное тревожное расстройство [6]

Целевые симптомы

  • Депрессивное настроение
  • Потеря мотивации
  • Тревожность (но в начале лечения может повысить тревожность)
  • Нарушение сна (но в начале может вызывать бессонницу)

Механизм действия и фармакокинетика

Флуоксетин является производным пропиламина. Флюоксетин, метаболизированный в норфлуоксетин, избирательно блокирует обратный нейрональный захвата серотонина в головном мозге, усиливая действия серотонина на ауторецепторы 5НТ1А. Флуоксетин является слабым антагонистом холино-, адрено- и гистаминовых рецепторов.

  • Максимальная концентрация в плазме: 6-8 часов
  • Период полувыведения 2-3 дня
  • Метаболизируется с помощью CYP2D6. Индуцирует CYP2C9, ингибирует CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4.
  • Активные метаболиты сохраняются в крови две недели

Схема лечения

◊ Дозировка и подбор дозы

  • 20-80 мг/день для депрессии и тревожных расстройств
  • 60-80 мг/день для булимии
  • Депрессия и ОКР: начинать с 20 мг утром и ждать несколько недель, если есть необходимость повышать до 80 мг
  • Булимия: начинать с 60 мг утром, но можно начать и с меньшей дозы
  • Из-за длительного времени полураспада, изменения в дозировке не быстро отразятся на концентрации в крови; соответственно выводится из организма дольше других препаратов
  • Принимают обычно утром, но можно и в другое время суток
  • Чем более тревожный пациент, тем ниже стартовая доза, тем медленнее поднимать дозу. В таких случаях рекомендуется комбинировать поначалу с тразадоном или бензодиазепинами [1].
  • Если в начале лечения или после прерывания лечения появляются тревожность, бессонница, ажитация, акатизия, нужно рассмотреть возможность биполярного расстройства и переключиться на стабилизатор настроения или атипичный антипсихотик

Как быстро действует

  • У некоторых пациентов начинает действовать сразу же.
  • Начинает действовать после 2-4 недель
  • Если нет эффекта через 6-8 недель, надо повысить дозу или перейти на другой препарат
  • Для предотвращения рецидива можно принимать в течение многих лет.

◊ Ожидаемый результат

  • Полная ремиссия.
  • После исчезновения симптомов депрессии следует продолжать прием один год, если это было лечение первого эпизода. Если это лечение повторного эпизода, лечение можно продлить бессрочно.
  • Использование при лечении тревожности и булимии может быть бессрочным [1].

Если не работает

  • Изменить дозу, перейти на другое лекарство или добавить вспомогательный препарат;
  • Подключить психотерапию;
  • Пересмотреть диагноз, выяснив коморбидные состояния;
  • У пациентов с недиагностированным биполярным аффективным расстройством эффективность лечения может быть низкой, в таком случае следует перейти на Стабилизатор настроения [1].

Как прекратить прием

Постепенно снижать не нужно, из-за длительного периода полураспада флуоксетина [1].

Лечебные комбинации

  • При бессоннице: тразадон
  • При усталости, сонливости, потере концентрации: модафинил [3].
  • Комбинации с другими антидепрессантами могут активировать биполярное расстройство и суицидальные идеи
  • Очень хорошо изучена комбинация флуоксетин + оланзапин, она дает прекрасные результаты при биполярной депрессии, резистентной униполярной депрессии и психотической депрессии.
  • При биполярной депрессии, психотической депрессии, резистентной депрессии, резистентном тревожном расстройстве: стабилизаторы настроения, атипичные антипсихотики
  • При тревожном расстройстве: габапентин, тиагабин

Предостережения и противопоказания

  • Начинать лечение другим антидепрессантом через 5 недель после прекращения флуоксетина;
  • С осторожностью если у пациента были судороги;
  • С осторожностью если у пациента есть биполярное расстройство;
  • Не использовать если пациент принимает пимозид, тиоридазин, тамоксифен, ИМАО;
  • Не использовать если есть аллергия на флуоксетин [1].
Читайте также:  Лопоухие уши как устранить без операции Видео

Темные аллели: как гены определяют исход лекарственной терапии и может ли антидепрессант заставить человека убивать?

Разработкой флуоксетина в 1970-х занималась компания «Эли-Лилли». Он появился в продаже под торговым названием «Прозак» в 1988 году, а к началу 90-х стал мировым лидером на рынке антидепрессантов. Новый модный препарат принимали многие известные люди. Так, например, в 1994-м он был прописан принцессе Диане. Считалось, что прозак способен сделать робких уверенными, впечатлительных — стойкими, превратить интроверта в экстраверта, а пессимиста в оптимиста. На пике популярности, в середине 90-х, его, словно панацею, старались прописать каждому по показаниям и без. 18-летний американец Курт стал одним из таких пациентов.

По словам матери, Курт оставался добрым и общительным парнем, несмотря на то, что в последнее время у него беспричинно ухудшилось настроение. Врач общей практики пренебрег консультацией психиатра и не подтвердил тип депрессии с помощью диагностического теста — просто назначил парню прозак.

В первые дни терапии его поведение резко изменилось: из приветливого и общительного Курт превратился в замкнутого и вспыльчивого. Поссорился с девушкой, дав ей несколько пощечин. А затем из-за какой-то мелочи затеял драку со своим лучшим другом. Уже эти поступки явно отражали, что что-то идет не так, однако грубость и перепады настроения все сочли явлением спонтанным и не связанным с антидепрессантом. На тот момент было известно: одна из проблем препарата заключается в том, что лечебный эффект развивается не сразу, поэтому очень важно не бросать принимать его на начальном этапе. Никаких данных об агрессивном поведении на фоне терапии прозаком не было.

Меж тем события лишь продолжили накаляться, и на 13-й день Курт намеренно въехал в каменную стену на своем грузовике. Разбитый грузовик изрисовал надписями и знаками, похожими на те, что рисовали члены секты «Семья» Чарльза Мэнсона.

На 17-й день приема прозака без каких-либо причин Курт расстрелял из ружья своего отца.

Следствие растянулось на 18 месяцев. После отмены препарата, осознав всё, что произошло, Курт своей вины не признал. Он любил отца, у него не было никаких мотивов для убийства, а то, что происходило с ним в период терапии, он теперь едва помнил, как и тот роковой день, навсегда оставшийся в его памяти лишь чередой оглушительных выстрелов. У защиты были попытки оправдать Курта или хотя бы смягчить наказание, ссылаясь на то, что именно прием прозака мог послужить причиной такого неадекватного состояния. Однако какие-либо данные о возможной связи антидепрессанта с агрессивным поведением на тот момент отсутствовали.

Под давлением следствия Курт в конце концов признал свою вину. Тогда он уже длительное время принимал два сильных транквилизатора, тем не менее слушание состоялось, и суд вынес приговор — 60 лет строгого режима.

Последним словом Курта станет сожаление о содеянном перед семьей и обращение к покойному отцу: «Я знаю, что ты всё видишь, папа. Я всегда любил тебя и никогда не хотел сделать тебе что-то плохое».

Флуоксетин относится к группе средств, которые ингибируют обратный захват нейромедиатора серотонина (СИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина). Когда нейромедиатор из отростка одного нейрона попадает в межсинаптическую щель, он какое-то время находится в этой щели, действуя на другой нейрон, а затем с помощью белков-переносчиков захватывается обратно в отросток. Таким образом молекулы нейромедиатора могут многократно использоваться.

Если заблокировать белки-переносчики, которые осуществляют обратный нейрональный захват, медиатор значительно дольше находится в просвете синапса, при последующих выделениях происходит его накопление, и эффект действия увеличивается. По такому принципу работают многие другие психоактивные вещества: антидепрессант сертралин (Zoloft ® ) ингибирует обратный нейрональный захват серотонина, риталин, использующийся для лечения синдрома дефицита внимания и гиперреактивности у детей, — преимущественно дофамина. А, например, кокаин действует на захват сразу трех нейромедиаторов: норадреналина, дофамина, серотонина.

Механизм действия ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов, к которым относится ряд антидепрессантов и некоторые наркотики

Попытки совершить самоубийство однократным приемом больших доз СИОЗС-препаратов чреваты развитием серотонинового отравления. Это состояние потенциально смертельно и проявляется повышением температуры до 40 градусов, тошнотой, эйфорией или ажитацией. А вот если при систематическом приеме действие вещества оказывается более выраженным, это влечет за собой самые разные последствия.

Исходя из накопленных данных, в 2004 году FDA (американский орган, регулирующий применение лекарственных препаратов) подтвердило факт, что СИОЗС могут вызывать эпизоды психоза, особенно у подростков и молодых людей.

В инструкции к препаратам этой группы отдельно на черном фоне появилось предупреждение о возможном риске суицидального поведения у подростков. Был поднят вопрос: существует ли подобная связь с агрессивным поведением и неконтролируемой жестокостью. На тот момент уже был известен ряд резонансных дел, связанных с приемом СИОЗС: например 15-летний Кип Кинкл, который принимал прозак и риталин и в один прекрасный день расстрелял родителей, а затем открыл огонь по одноклассникам. Еще один случай — это история Харриса Эрика и Клиболда Дилана, которые устроили массовое убийство в школе «Колумбайн», а затем совершили самоубийство (Харрис принимал СИОЗС-препарат — лювокс).

Осенью 2004 года в редакцию British Medical Journal была передана папка с документами. Документы принадлежали «Эли-Лилли», и в них были изложены исследования, проводившиеся еще в 80-х. Страницы были проштампованы странной печатью “Fentress Confidential”. Выяснилось, что уже на тот момент корпорация обладала данными о том, что флуоксетин может провоцировать агрессивное поведение, однако намеренно скрывала их под предлогом «коммерческой тайны», считая имеющиеся сведения незначительными. Слово “Fentress” оказалось фамилией одной из жертв прозак-спровоцированной стрельбы в конце 80-х. За это сокрытие «Эли-Лилли» не понесла никакой ответственности, однако дело получило резонанс, дав толчок к новым исследованиям. У Курта появилась надежда обжаловать приговор.

Предупреждение о возможном суицидальном поведении подростков, которое в 2004 году появилось в инструкции средств-ингибиторов обратного захвата серотонина

Что происходит с лекарственным веществом, когда оно попадает в организм?

События могут складываться по-разному, и результат — развитие лечебного и нежелательных эффектов — зависит от многих факторов. В 1951 году в клиническую практику вошел препарат суксаметоний — миорелаксант, для которого характерно быстрое начало действия (в течение минуты после введения) и кратковременный эффект (не более 10 минут). Он идеально подходит для небольших операций, например интубации трахеи, и широко используется до сих пор. Короткая продолжительность действия суксаметония обусловлена тем, что в крови содержится фермент псевдохолинэстераза, и она за счет реакции гидролиза быстро разрушает значительное количество препарата. В итоге до мышечной ткани доходит приблизительно одна десятая часть вводимой дозы, которая затем так же стремительно гидролизуется и инактивируется.

В большинстве случаев всё работало должным образом, однако у некоторых людей паралич мускулатуры и остановка дыхания вместо ожидаемых 10 минут длились около 2–3 часов, что требовало экстренной реанимации. При обследовании таких пациентов выяснили, что активность фермента псевдохолинэстеразы в их крови значительно снижена. Это вело к повышению концентрации вещества в кровотоке и к его значительно более длительному действию. При обследовании родственников пациентов с атипичной реакцией на суксаметоний было установлено, что у многих из них также снижена активность псевдохолинэстеразы. Так был выявлен наследственный характер реакции. Это открытие стало первым показательным примером того, как наши гены могут определять действие лекарственного вещества. Здесь начинается отправная точка развития фармакогенетики.

В 1977 году Iddle и Mahgoub обратили внимание на выраженные различия в снижении давления у больных артериальной гипертензией, применявших дебризохин. Одна и та же доза у разных пациентов вызывала либо критическое снижение давления, либо почти не оказывала эффекта. Как и в случае с суксаметонием, было сформулировано предположение, что фермент, участвующий в биотрансформации молекул дебризохина, у разных людей имеет разную активность. Людей, у которых фермент работал медленно, стали называть «медленными метаболизаторами», а тех, у кого активность фермента была высокой, — «быстрыми метаболизаторами». Позднее было показано, что у медленных метаболизаторов дебризохина также замедлен метаболизм ряда лекарственных средств, в том числе большинства препаратов, используемых в психиатрии. Вскоре стало понятно, что за их биотрансформацию в организме отвечает один и тот же фермент — цитохром P450 CYP2D6.

Читайте также:  Как лечить пневмосклероз легких в пожилом возрасте медикаменты, физиопроцедуры и ЛФК

Молекулы лекарств, попадающие в организм, по умолчанию являются для него незнакомыми — ксенобиотиками. В ходе эволюции сформировались разные механизмы, направленные на максимально быстрое выведение всего, что не относится к питательному и строительному.

Самой мощной системой, ответственной за инактивацию и выведение биологически-активных веществ, является система белков-цитохромов. Эти белки находятся в клетках печени и в ходе окислительно-восстановительных реакций трансформируют молекулы неизвестного вещества в форму, на которую удобно присоединить разные гидрофильные радикалы вроде ацетильной или сульфатной групп. При присоединении гидрофильных радикалов активность молекул снижается, повышается их растворимость, и они без труда выводятся, например, через почки.

Принцип работы ферментов, действие которых направлено на биотрансформацию лекарственных веществ. В результате молекулы вещества могут переходить в активную форму и оказывать лекарственное воздействие или, наоборот, в неактивную и выводиться из организма

CYP2D6 — один из ферментов системы цитохромов, ответственный за выведение целого ряда известных лекарственных средств. Флуоксетин также относится к веществам, которые биотрансформируются под его действием. У людей с низкоактивным ферментом CYP2D6 флуоксетин выводится очень медленно, и эффект его в разы увеличивается, а при постоянном приеме значительно возрастает концентрация в крови. В случае с высокоактивной формой всё происходит наоборот — и эффект при средней дозировке может так и не наступить. Обладая двойным набором хромосом, мы можем нести два варианта гена одного и того же белка: один от матери, второй — от отца. Если в геноме человека присутствует и «быстрый», и «медленный» варианты цитохрома CYP2D6, работа фермента усредняется. А если два «быстрых» — человек окажется «ультрабыстрым метаболизатором».

Слева — носитель двух «быстрых» вариантов гена CYP2D6, кодирующего один из ферментов-цитохромов P450. Синтез быстроработающего фермента происходит как с материнской, так и с отцовской хромосомы. Лекарственное вещество в этом случае быстро инактивируется и выводится. В центре — носитель одного «быстрого» и одного «медленного» варианта гена CYP2D6. Фермент с высокой активностью синтезируется только с одной хромосомы, то есть его в два раза меньше, чем в случае, представленном слева. Справа — носитель двух медленных вариантов. На кривой зависимости «медленного метаболизатора» показана высокая концентрация вещества в кровотоке на протяжении длительного времени

Когда в 2008 году Курту провели генетическое исследование, оказалось, что он является гомозиготой по 4-й аллели CYP2D6: то есть и от матери, и от отца он унаследовал практически неактивные варианты гена. При приеме средней дозировки флуоксетина это в короткий срок привело к значительному повышению концентрации препарата в крови, психозу и неконтролируемой жестокости.

Из-за сложности дела и тонкостей судебного процесса попытки Курта обжаловать приговор до сих пор остаются безрезультатными. Сейчас он работает над книгой, посвященной жертвам неконтролируемой терапии антидепрессантами, не теряет надежды досрочно выйти на свободу и посвятить себя этой проблеме.

Тем не менее многим удается обжаловать свой приговор и получить помилование. Так, одним из первых в 2000 году был Кристофер ДеАнджело осужденный за разбойное ограбление банка. На момент преступления мужчина принимал прозак (дозировка которого в три раза превышала необходимую в случае его расстройства) и транквилизатор ксанакс. В том же году вышла на свободу Шэрон Л. Карри, зарезавшая свою дочь в результате психоза, развившегося на фоне приема пароксетина (средство СИОЗС). А в 2002-м была помилована Джоди Лиза Генри из Аризоны, также принимавшая СИОЗС, в результате чего у нее развился психоз, и она пыталась убить двух своих дочерей.

С помощью генетических тестов сегодня можно досконально точно предсказать, что будет происходить с конкретным веществом в каждом конкретном организме, оценить преимущества лечебного эффекта над нежелательными лекарственными явлениями и исходя из этого подобрать нужный препарат и его дозировку.

Некоторые такие тесты внедрены в клиническую практику и относительно распространены, однако в большинстве случаев дозы до сих подбираются эмпирически, исходя из клинических рекомендаций. Последний подход имеет место и неплохо работает, потому что в популяции один из вариантов гена — так называемый дикий аллель — может преобладать и встречаться у большинства особей. Он необязательно кодирует какой-то высокопроизводительный или эволюционно выгодный признак, потому что дикие аллели захватывают популяцию способами, не связанными с естественным отбором. Например, когда численность популяции резко уменьшается под воздействием внешних факторов (в случае катаклизмов или кровопролитных войн), устранение большого числа особей будет случайным. С восстановлением численности популяции в ней будут накапливаться гены, характерные для случайно выживших индивидуумов. В результате генетическое разнообразие окажется гораздо меньшим, чем в исходной популяции. Это один из примеров дрейфа генов, который называется эффектом бутылочного горлышка. Наглядно его можно продемонстрировать, высыпая горох из бутылки. В бутылке равномерно распределены желтые и коричневые горошины. Через горлышко высыпается рандомная горстка, в которой, допустим, коричневых больше чем желтых. Если эту горстку посеять и собрать урожай — подавляющее большинство выросших горошин также окажутся коричневыми.

Демонстрация дрейфа генов за счет «эффекта бутылочного горлышка» (LIFE: THE SCIENCE OF BIOLOGY, Eighth Edition. 2007 Sinauer Associates, Inc. and W.H. Freeman & Co)

В случае цитохрома CYP2D6 аллель дикого типа среди представителей европеоидной расы кодирует белок с нормальной активностью. Соответственно, рекомендованные дозы лекарства, которое им метаболизируется, будут рассчитаны для потенциального большинства нормальных метаболизаторов (в разных популяциях их число варьирует от 61 до 90 %), а в остальных случаях (медленные и ультрабыстрые метаболизаторы) придется разбираться в процессе лечения — корректировать дозировку либо заменять препарат. Этот подход работает. Однако когда пациент оказывается носителем редкого варианта гена и развитие нежелательных лекарственных явлений вовремя не отслеживается — это, как в случае с бедолагой Куртом, может приводить к самым непредсказуемым последствиям.

Принцип дозирования лекарственного средства в зависимости от генотипа, определяющего скорость биотрансформации действующего вещества

В 2004 году фирмой «Рош» для выбора антидепрессантов и антипсихотиков был разработан первый ДНК-чип AmpliChip CYP450, позволяющий определять сразу до 50 вариантов генов CYP2D6 и CYP2C19, среди которых особенно важно отслеживать «медленные» аллели. Он широко использовался, однако на данный момент его вытеснил более расширенный алгоритм GeneSight, который учитывает не только генетические особенности ферментов цитохромов, но также гены белков-мишеней, связываясь с которыми, вещество реализует фармакологическое действие.

Интерпретируя комплекс генетических тестов, программа создает три категории — «Применять без предостережений», «Применять с осторожностью», «Применять с частым мониторингом состояния», — в которые вынесены названия антидепрессантов и антипсихотиков с пояснениями, по какой причине тот или иной препарат находится в соответствующей группе и чего именно стоит опасаться.

GeneSight, как и AmpliChip CYP450, отражает постепенное развитие современной медицины в сторону персонализации, от общего к частному, когда при подходе к пациенту учитываются конкретно его особенности, а не что-то усредненное в популяции. Возникают новые этические проблемы: как далеко зайдут фармакогенетические разработки, будут ли они широко доступны и какова конфиденциальная сторона вопроса? Кажется, совсем рядом будущее генетических паспортов, когда, основываясь на последовательности миллиардов пар нуклеотидов, стратегию лечения, возможные риски и перспективы будет определять искусственный интеллект. Будущее, управляемое большими данными.

Ссылка на основную публикацию
Флогэнзим по цене от 771,00 рублей, купить в аптеках Москвы, табл
Флогэнзим, табл. п/о кишечнораств. №40 Всего цен на Флогэнзим в аптеках Москвы: 323 Первая « 1 2 3 4 5...
Фетишизм что это такое, причины и примеры, нужно ли бороться
Фетишизм Фетишизм (порт.feiticao – волшебство) Данное слово чаще всего употребляется в одном из двух значений: 1) Фетишизм может пониматься как...
Фибриноген – что это такое; GoldenMed
Фибриноген Цена: 90 грн. Срок выполнения, дней: 1 Код исследования: К9 Фибриноген – это белок, который вырабатывается в печени человека....
Флубендазол, одобренный FDA, противогельминтный, нацеливает стволовые клетки рака молочной железы; P
ФЛУБЕНДАЗОЛ 5 % Состав. 1 г препарата содержит 50 мг флубендазола и наполнитель. Показания. Профилактика и лечение гельминтозов, вызванных личиночными...
Adblock detector